本文關鍵詞： Ghrelin 放燒復合傷 創(chuàng)面愈合 肉芽組織 機制研究　出處：《第三軍醫(yī)大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：放燒復合傷(combined radiation-burn injury,CRBI)是指以放射損傷為主,同時或相繼發(fā)生燒傷的一類放射復合傷。放燒復合傷屬于軍事特種醫(yī)學的研究范疇,通常僅見于戰(zhàn)現(xiàn)場或核事故,而罕見于日常生活。放射性損傷是其具有較大傷害性的首要原因,而燒傷的存在增加了病情的復雜性,常表現(xiàn)為“加重效應”。對于中度及以上的放燒復合傷,以“早期急性應激和休克、全身急性炎性反應、造血功能障礙、免疫抑制、胃腸道功能損傷及燒傷創(chuàng)面的延遲愈合及不愈合”為主的多種病理表現(xiàn)使治療變得較為棘手。內(nèi)外源性感染是引起死亡的主要原因,而燒傷創(chuàng)面的延遲愈合或不愈合則是不斷加重的外源性感染的主要來源。因此,促進放燒復合傷創(chuàng)面愈合有助于延緩病情發(fā)展,并提高存活率和改善預后。目前對放燒復合傷的研究均限于動物水平,其中針對創(chuàng)面愈合的研究較少且缺乏系統(tǒng)性。這些物理(如創(chuàng)面護理、切痂等),化學(如碘伏和苯妥因等)或生物(如間充質(zhì)干細胞等)治療方法雖然在一定程度上改變了創(chuàng)面的愈合狀態(tài),但對動物整體傷情的減輕似乎并無突出貢獻;某些方法不僅“性價比”低,還容易產(chǎn)生副作用,具有一定的應用局限性。Ghrelin是一種內(nèi)源性多功能“腦-腸肽”,前期研究顯示ghrelin可通過減弱急性應激反應,減輕急性炎性反應,促進造血功能恢復,降低放燒復合傷大鼠死亡率,可應用于放燒復合傷的綜合治療。Ghrelin具有合成容易、廉價易得、給藥方便等優(yōu)點,其對放燒復合傷動物的救治作用,除上述機制外,推測還可能與促進燒傷創(chuàng)面愈合有關。因此,本課題從以下幾個層次研究了ghrelin促進放燒復合傷創(chuàng)面愈合的效應并探討了其可能機制:第一部分,ghrelin對放燒復合傷創(chuàng)面的促愈效應觀察,研究ghrelin促進創(chuàng)面愈合的整體效應。本部分主要設置3個組:正常組,放燒復合傷組和ghrelin治療組。建立大鼠重度放燒復合傷模型(5Gy+10~15%TBSA[total body surface area]Ⅲ°燒傷),檢測血清ghrelin水平的時相改變。Ghrelin采取頸后皮下(subcutaneously,s.c.)連續(xù)給藥7天(24h×7d),ghrelin劑量為50nmol·kg-1·d-1,100 nmol·kg-1·d-1,200 nmol·kg-1·d-1,分別對應低、中、高劑量。傷后3,7,14d觀察外周血紅細胞(red blood cell,RBC),白細胞(white blood cell,WBC)和血小板(platelets,PLT)數(shù)量改變;傷后每隔2d記錄大鼠體重改變情況,持續(xù)30d;每隔2d對創(chuàng)面進行照相,持續(xù)30d,最后對復合傷晚期創(chuàng)面面積進行估算,計算平均創(chuàng)面愈合率和創(chuàng)面閉合所需時間。第二部分,ghrelin促進放燒復合傷大鼠創(chuàng)面肉芽組織形成和成熟的研究。本部分實驗主要分4個組:單純燒傷組,放燒復合傷組,ghrelin治療組,ghrelin受體阻滯劑預處理及ghrelin治療組。照射劑量5Gy,6~8%TBSAⅢ°燒傷;受體阻滯劑[D-Lys3]-GHRP-6和ghrelin均采取頸后皮下給藥,前者單次注射連續(xù)7d,劑量5mg·kg-1,先于ghrelin 6h給藥,后者連續(xù)灌注7d,劑量200nmol·kg-1·d-1。傷后第10,20及30d提取各組大鼠創(chuàng)面肉芽組織,并執(zhí)行如下實驗操作:DNA、膠原、氨基己糖、硝酸鹽和亞硝酸鹽含量(即NO[nitric oxide]總含量)檢測;膠原天狼猩紅、Masson染色;新生血管免疫組化(immunological histological chemistry,IHC)染色;肉芽組織常規(guī)病理(haematoxylin-eosin,H.E.)染色;ghrelin受體(growth hormone secretagogue receptor1a,GHS-R1a)IHC染色;轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta1,TGF-β1)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的免疫印跡(western blot,WB)檢測。這些指標主要評估微血管形成和膠原沉積情況,可直接反應肉芽組織成熟度和創(chuàng)面修復能力。第三部分,ghrelin促進放燒復合傷大鼠創(chuàng)面愈合的炎癥機制研究。Ghrelin被公認有較好的抗炎特性,而放燒復合傷創(chuàng)面愈合程度與炎性反應程度高度相關,因此擬從炎癥角度探討ghrelin的促愈機制。由于放燒復合傷早期是炎性反應啟動和變化的關鍵期,因此選擇傷后1周作為該機制研究的時間范圍。另外,因巨噬細胞在炎癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色,故選擇“量多易得”的腹腔巨噬細胞作為該機制研究的靶細胞。本部分實驗分兩個階段進行遞進研究。第一階段實驗主要設置3個組:正常組,復合傷組,ghrelin治療組。照射劑量5Gy,10~15%TBSAⅢ°燒傷;ghrelin采取頸后皮下連續(xù)給藥7d,劑量200 nmol·kg-1·d-1。傷后1,4,7d取血清用于促炎介質(zhì)的酶聯(lián)免疫檢測(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA),包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)和白介素6(IL-6)。同時獲取前兩組大鼠腹腔巨噬細胞,并提取總蛋白用于炎性信號通路相關蛋白磷酸化或總水平的WB檢測,包括p38MAPK(p38 mitogen activated protein kinase)、JNK(jun N-terminal kinase)、ERK(extracellular signal-regulated kinase)和p65NF-κB(p65 nuclear transcription factor kappa B),及糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)抗炎途徑中的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR),并根據(jù)其表達變化情況選擇最佳檢測時相點。最后在此時相點上評價ghrelin對該類蛋白表達的影響。第二階段實驗主要設置8個組對“ghrelin可能通過干擾炎癥途徑促進創(chuàng)面愈合”的假說進行進一步的驗證,包括正常組,復合傷組,ghrelin治療組,p38MAPK阻滯劑(SB203580)處理組,JNK阻滯劑(SP600125)處理組,p38MAPK+JNK阻滯劑聯(lián)合處理組,ghrelin受體阻滯劑([D-Lys3]-GHRP-6)處理組和TNF-α抗體(anti-TNF-αantibody)處理組。建模及ghrelin給藥方法保持不變。SB203580和SP600125均采用頸后皮下連續(xù)給藥7d,劑量15mg·kg-1·d-1;多克隆大鼠TNF-α抗體采取腹腔(intraperitoneally,i.p.)注射,劑量10mg·kg-1·d-1,2次/天,連續(xù)7d。在前面確定的時相點取血清進行TNF-α的含量檢測,同時提取腹腔巨噬細胞總蛋白用于前述炎性信號蛋白的WB檢測。此外,每隔2d照相記錄各組大鼠創(chuàng)面愈合情況,為時1月,計算損傷晚期的平均創(chuàng)面愈合率和創(chuàng)面閉合所需時間。第四部分,ghrelin與TNF-α對放燒復合傷大鼠創(chuàng)面成纖維細胞相關生物學功能的影響及可能分子機制。成纖維細胞在肉芽組織成熟和創(chuàng)面修復過程中發(fā)揮重要作用,是關鍵的修復細胞;促炎介質(zhì)如TNF-α可影響其正常的生物學功能(如分泌功能),從而阻礙創(chuàng)面愈合。在提取并培養(yǎng)復合傷大鼠皮膚肉芽組織成纖維細胞的基礎上,依次進行了如下體外實驗研究:免疫細胞染色(immunocytochemistry,ICC)觀察饑餓素受體GHS-R1a,平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)分別在成纖維細胞膜及胞漿內(nèi)的表達情況;ghrelin、TNF-α單獨及聯(lián)合給藥對原代成纖維細胞增殖活性的影響;“劃痕”實驗評價ghrelin的“促遷移”能力;TNF-α、TGF-β單獨作用對細胞內(nèi)Smad3蛋白(drosophila mothers against decapentaplegic protein,type 3)磷酸化水平的影響,確定檢測Smad3的最佳時間點;ghrelin和TGF-β聯(lián)合作用對Smad3磷酸化的影響;ghrelin、TNF-α及TGF-β三者對細胞內(nèi)p38MAPK,JNK和Smad3磷酸化水平的共同影響及相互關系。此部分旨在初步探索ghrelin是否能夠促進成纖維細胞分泌膠原,從而進一步在細胞及分子層面上解釋其促愈作用。以上4個部分的研究內(nèi)容均涵蓋了ghrelin在“動物—組織—細胞—分子”各個層面上對放燒復合傷大鼠創(chuàng)面愈合的貢獻作用,主要表現(xiàn)為與創(chuàng)面愈合相關的炎癥機制研究。獲得的主要研究結(jié)果如下:1.放燒復合傷導致大鼠血清ghrelin濃度顯著下降,傷后第7d最為明顯(下降約50%),之后逐步恢復至正常水平。50,100和200nmol·kg-1·d-1ghrelin治療組大鼠在傷后24d的平均創(chuàng)面愈合率分別約為60%,50%和30%(與單純復合傷組比較,P0.05);同時也縮短了創(chuàng)面閉合所需平均時間約3~8d(與單純復合傷組比較,P0.05)。體重影響方面,200nmol·kg-1·d-1ghrelin治療還可促進復合傷大鼠體重增加,最高可達5%(約11g)。造血方面,在傷后3,7,14d,200nmol·kg-1·d-1ghrelin治療顯著抑制了WBC和PLT數(shù)目的減少(與單純復合傷組比較,P0.05)。2.各實驗組大鼠創(chuàng)面肉芽組織內(nèi)DNA、膠原(羥脯氨酸)、氨基己糖和總NO含量,隨著創(chuàng)面的逐漸修復,均呈現(xiàn)出先增加后減少的變化趨勢;在檢測時間點內(nèi),傷后第20d為含量變化最高點。與單純燒傷組比較,復合傷組肉芽組織內(nèi)DNA、膠原、氨基己糖和總NO含量均有顯著降低(P0.05),而200nmol·kg-1·d-1ghrelin治療組在相應時間點均顯著促進了以上各項指標的提升(與復合傷組比較,P0.05):DNA含量在復合傷后10,20和30天分別下降約67%,56%和63%,ghrelin分別提高了其含量約138%,98%和136%;膠原含量在傷后第10,20d分別下降約36%和32%,ghrelin均提高了其含量約36%;氨基己糖含量在傷后第10,20d分別下降約34%和36%,ghrelin提高其含量約26%和46%;總NO含量在第10,20d分別下降約77%和50%,ghrelin提高其含量約200%和33%。膠原天狼猩紅和Masson染色也顯示復合傷肉芽組織內(nèi)膠原含量明顯低于單燒組,而ghrelin治療后其分泌水平明顯升高(P0.05);血管染色顯示復合傷肉芽組織內(nèi)血管形成數(shù)量明顯減少,而ghrelin治療則提高了微血管數(shù)量(P0.05)。WB實驗證實生長因子TGF-β和VEGF分泌水平也出現(xiàn)類似“倒三角”變化趨勢。其次,H.E.染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)復合傷肉芽組織內(nèi)WBC浸潤量明顯低于單燒組,而ghrelin治療組WBC數(shù)目明顯增加,主要以中性粒細胞和單核細胞為主。另外,通過對GHS-R1a進行染色發(fā)現(xiàn),其在復合傷肉芽組織內(nèi)表達量明顯降低,而ghrelin可相對上調(diào)GHS-R1a表達。阻滯劑[D-Lys3]-GHRP-6的使用極大程度地削弱或抑制了ghrelin的上述效應。3.放燒復合傷大鼠血清中促炎介質(zhì)TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌水平在各個時間點均明顯升高(與正常組比較,P0.05),ghrelin治療發(fā)揮了顯著的抑制作用(與復合傷組比較,P0.05)。炎癥因子TNF-α是影響創(chuàng)面愈合的重要因素之一,傷后1,4,7d復合傷大鼠血清TNF-α濃度分別約是正常對照組的6,24和42倍(P0.05),ghrelin治療后第4,7d分別下降至原濃度的46%和61%(P0.05)。炎性信號分子檢測方面,通過WB對各組大鼠腹腔巨噬細胞總蛋白進行分析發(fā)現(xiàn):傷后第4天p38MAPK,JNK和p65NF-κB有最為顯著的磷酸化增強,相反GR的表達則明顯下調(diào),ghrelin治療后前三者磷酸化明顯減弱,GR表達則顯著上調(diào)。通過使用相應的蛋白抑制劑,在同一時間點發(fā)現(xiàn):SB203580或SP600125單獨使用可分別抑制p38MAPK、JNK的磷酸化,而聯(lián)合使用則可同時抑制p38MAPK和JNK的磷酸化;SB203580,SB203580+SP600125均可阻礙p65NF-κB的磷酸化激活,而二者的單獨或聯(lián)合使用均可使GR表達明顯增加,聯(lián)合使用效果更好;Anti-TNF-α處理可明顯抑制p38MAPK、JNK和p65NF-κB的磷酸化激活,上調(diào)GR表達,效果類似但不及ghrelin;在同一時間點ghrelin、SB203580、SB203580+SP600125和anti-TNF-α還顯著降低了復合傷大鼠血清中TNF-α的分泌水平。創(chuàng)面愈合相關指標顯示,ghrelin、SB203580、SB203580+SP600125和anti-TNF-α在傷后第24天均表現(xiàn)出更高的平均創(chuàng)面愈合率(35%~65%,P0.05),且縮短了平均創(chuàng)面閉合所需時間(3~8d,P0.05),但以ghrelin效果最佳。[D-Lys3]-GHRP-6的使用幾乎完全抑制了ghrelin的上述作用。4.GHS-R1a和α-SMA分別在復合傷大鼠創(chuàng)面成纖維細胞膜及胞漿內(nèi)均有高水平表達,且分布均勻。增殖活性評價方面,不同劑量的Rat ghrelin(1-104ng/mL)均未能提高原代成纖維細胞的增殖能力;不同劑量的Rat TNF-α(1-100ng/mL)未能誘發(fā)細胞凋亡,細胞存活率無明顯改變;ghrelin和TNF-α聯(lián)合作用對其增殖活性亦無明顯影響�！皠澓蹖嶒灐币诧@示,1-104ng/mL的ghrelin均不能促進“劃痕”的愈合。在ghrelin的“促膠原分泌”相關機制研究方面,發(fā)現(xiàn)以下現(xiàn)象:TGF-β(5ng/m L)可使成纖維細胞內(nèi)Smad3的磷酸化在刺激后0.5-1h顯著增強(P0.05),而TNF-α(5ng/m L)則可致Smad3的磷酸化在刺激后1-2h顯著減弱(P0.05);ghrelin(1、100ng/mL)對TGF-β所致Smad3磷酸化的增強無影響;TNF-α引起成纖維細胞內(nèi)p38MAPK和JNK的磷酸化水平顯著增加(P0.05),Smad3的磷酸化水平明顯降低,而經(jīng)ghrelin處理后p38MAPK和JNK的磷酸化受到明顯抑制,反之Smad3的磷酸化水平則又有所恢復。綜上所述,ghrelin可加快放燒復合傷大鼠創(chuàng)面肉芽組織成熟從而劑量依賴性地促進創(chuàng)面愈合,其可能機制主要是:改善造血功能,增加肉芽組織WBC浸潤及相關生長因子分泌,促進新生血管形成和膠原沉積;抑制MAPK炎性信號通路,促進GR表達或活化,減少炎性細胞促炎介質(zhì)分泌,進而減弱全身炎性反應;抑制MAPK炎性信號通路,增強Smad3磷酸化,減輕TNF-α對創(chuàng)面成纖維細胞膠原分泌活性的抑制。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R82

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本文編號：1529613