本文關鍵詞： 胰腺癌 BACH1 HMOX1 遺傳變異 生存　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：胰腺癌是一種發(fā)病率相對較低的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,但是其預后極差,提示胰腺癌惡性程度非常高。全基因組關聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)是研究復雜疾病的有效手段。在前期的胰腺癌GWAS當中,我們從2972例胰腺癌患者和正常對照中(981例胰腺癌患者,1991例正常人對照)鑒定了 5個新的與胰腺癌發(fā)病風險相關的染色體區(qū)段,其中rs372883(位于基因BACH1的3'UTR)在胰腺癌易感中具有顯著意義(TC,odds ratio(OR)= 0.69,95%confidence interval(CI),0.62-0.70;P = 2.10× 10-10),提示BACH1在胰腺癌易感中可能具有重要作用。然而,上述只是數(shù)據(jù)上的關聯(lián)分析,我們真正要解析的是易感位點或基因在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的生物學機制。因此,本研究運用生化及分子生物學、細胞生物學等研究策略,對與胰腺癌易感性相關的SNP rs372883及易感基因BACH1進行生物學功能考察,以闡明其生物學作用機制。我們構建了 rs372883不同基因型的報告基因載體,結合生物信息學分析,發(fā)現(xiàn)并驗證了 miRNA-1257能夠與rs372883T等位基因結合,而C等位基因則破壞了miRNA與mRNA之間的結合作用。miRNA-1257與rs372883T等位基因的結合能顯著降低報告基因的表達,并且這種現(xiàn)象能被miRNA-1257的抑制劑所逆轉。我們隨后考察了 BACH1在胰腺癌患者癌旁組織中的表達,結果提示攜帶rs372883T等位基因的患者其癌旁組織中BACH1的表達顯著低于攜帶C等位基因的患者,這在生物學機制方面解釋了關聯(lián)分析的結果。隨后我們進一步探究了 BACH1基因在胰腺癌發(fā)生及藥物敏感性中發(fā)揮的生物學效應。我們在mRNA和蛋白水平考察了 BACH1在胰腺癌患者癌與癌旁組織中的表達情況,結果顯示BACH1在癌組織中的表達顯著低于癌旁組織,提示BACH1可能具有抑制腫瘤生長的作用。使用穩(wěn)定過表達和敲降BACH1的胰腺癌細胞系,我們發(fā)現(xiàn)過表達BACH1能顯著抑制胰腺癌細胞增殖、平板集落形成能力及誘導HUVEC體外成管能力,而敲降BACH1則得到了相反的結果。體內實驗得到了與體外實驗一致的結果,即過表達BACH1能顯著抑制裸鼠皮下瘤的生長能力,而敲降BACH1則抑制裸鼠皮下瘤的生長。先前有文獻報道,BACH1是一個轉錄抑制因子,血紅素加氧酶1(HMOX1)是它的靶基因。我們通過染色質免疫共沉淀技術發(fā)現(xiàn)BACH1可以結合到HMOX1基因轉錄起始位點上游兩個增強子區(qū)。細胞水平和組織水平的驗證結果提示BACH1與HMOX1的表達呈現(xiàn)負相關關系,HMOX1能夠逆轉BACH1所引起的細胞表型改變。進一步的信號通路分析我們發(fā)現(xiàn)BACH1能夠通過HMOX1調控下游AKT和ERK介導的促癌通路。上述機制研究初步解釋了 BACH1作為胰腺癌易感基因所發(fā)揮的生物學效應。吉西他濱是胰腺癌化療使用的一線藥物,有文獻報道HMOX1能介導腫瘤細胞的耐藥。根據(jù)我們的實驗結果,BACH1與HMOX1存在負調控關系,而rs372883多態(tài)又可以影響B(tài)ACH1的表達,因此我們提出假設,rs372883遺傳變異是否會反映胰腺癌患者對吉西他濱治療的應答反應,進而影響胰腺癌患者的生存時間。我們在102例接受吉西他濱治療的胰腺癌患者中進行了 rs372883遺傳變異的基因分型、療效評價和隨訪。結果提示攜帶rs372883CC基因型的患者對吉西他濱的治療較TT基因型的患者更為敏感,且生存時間顯著延長。體外細胞藥敏實驗結果也表明在miRNA-1257存在的前提下,rs372883CC基因型的胰腺癌細胞對吉西他濱的處理較TT基因型更不敏感,這些結果提示rs372883不僅與胰腺癌易感相關,還與胰腺癌患者對吉西他濱治療的應答反應相關。綜上所述,BACH1在胰腺癌易感及藥物敏感性中可能具有抑制腫瘤的作用,而位于其3'UTR的遺傳變異rs372883通過改變miRNA-1257的結合來調控BACH1的表達,進而調節(jié)下游增殖及促血管生成信號通路,使個體對胰腺癌具有不同的遺傳易感性。這些發(fā)現(xiàn)闡明了我們先前GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點及基因的生物學機制,研究結果對于闡明胰腺癌病因、分析胰腺癌預后及判斷胰腺癌患者對吉西他濱治療的應答反應具有重要理論意義和潛在的應用價值。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.9

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本文編號：1478415