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蛛網(wǎng)膜下腔出血后LTB4-BLT1軸介導中性粒細胞浸潤的臨床與基礎研究

發(fā)布時間:2017-12-07 08:31

  本文關鍵詞:蛛網(wǎng)膜下腔出血后LTB4-BLT1軸介導中性粒細胞浸潤的臨床與基礎研究


  更多相關文章: 蛛網(wǎng)膜下腔出血 白三烯B4-白三烯B4受體1軸 中性粒細胞浸潤 炎性反應 早期腦損傷


【摘要】:研究背景:動脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急危重癥,具有高致殘率和致死率的特點,嚴重威脅著人類生命及健康。早期腦損傷(early brain injury,EBI)被證實是SAH患者預后不佳的主要原因。EBI的具體機制十分復雜,包括血液機械損傷、顱內(nèi)壓增高、血腦屏障破壞、腦水腫、炎性反應、細胞毒性作用、氧化應激以及神經(jīng)細胞損傷等,臨床上干預其中一個單一的過程均無法達到期望療效,因此尋找一種多效能的干預手段顯得尤為重要;罨闹行粤<毎技⒔䴘櫧M織可增加局部血管通透性、增強炎性反應和氧化應激反應,導致組織損傷。同時,白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)被證實是高度強力的中性粒細胞趨化因子,主要通過其受體LTB4受體1(LTB4receptor1,BLT1)發(fā)揮作用。研究證實,SAH后3天內(nèi)大鼠腦組織中中性粒細胞浸潤明顯增加,導致微血管損傷,因此我們推測中性粒細胞浸潤可能與SAH后EBI存在密切的關系,且LTB4-BLT1軸亦參與其中。然而,目前尚沒有LTB4-BLT1軸介導中性粒細胞浸潤在SAH后EBI中的相關報道。因此,本課題擬通過臨床及基礎實驗對LTB4-BLT1軸介導中性粒細胞浸潤在SAH后EBI中的作用及意義進行研究。方法:本課題首先通過分析LTB4、中性粒細胞標記物髓過氧化物酶(myeloperoxtidase,MPO)及相關炎性因子在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中的水平變化及臨床意義;再利用大鼠視交叉前池注血SAH模型,通過Western blotting、real-time PCR、免疫組織化學染色及免疫熒光染色在SAH后不同時間點分析LTB4及BLT1表達水平的變化和其細胞定位,以及BLT1與核因子-κB(NF-κB)表達水平的相關性;最后利用體內(nèi)SAH模型,通過上調(diào)和抑制實驗探究LTB4-BLT1軸介導的中性粒細胞浸潤對SAH后NF-κB介導的炎性反應、氧化應激反應、神經(jīng)元胞凋亡及壞死、血腦屏障破壞及神經(jīng)功能損傷的作用。結果:臨床研究表明,SAH后早期患者腦脊液中的LTB4水平顯著升高,與MPO及相關炎性因子水平呈正相關,與患者病情嚴重程度及預后不良密切相關;體內(nèi)實驗表明,SAH后早期大鼠腦皮層中LTB4、BTL1水平明顯升高,BLT1受體主要表達于大腦中的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞中,其表達水平與核內(nèi)NF-κB p65水平呈正相關;進一步干預實驗結果表明,SAH后早期上調(diào)LTB4可加重大鼠腦水腫及神經(jīng)功能障礙,同時促進大鼠腦實質(zhì)中性粒細胞浸潤、小膠質(zhì)細胞激活、NF-κB p65的核內(nèi)移以及增加血腦屏障緊密連接蛋白ZO-1的降解,上調(diào)LTB4的同時應用BLT1特異性抑制劑U75302可削弱LTB4的上述作用;抑制實驗結果表明,SAH后早期應用U75302阻斷LTB4-BLT1軸,可減少SAH后大鼠1天時腦實質(zhì)中性粒細胞的浸潤,減弱NF-κB介導的炎性反應及氧化應激反應,減少血腦屏障相關蛋白的降解以及減少神經(jīng)元死亡;最后,SAH后早期應用U75302抑制LTB4-BLT1軸可減輕1天后大鼠腦水腫,改善神經(jīng)功能,但對3天后的腦水腫及神經(jīng)功能并無顯著改善作用。結論:本課題通過臨床及基礎研究證實,SAH后腦脊液中高LTB4水平與炎性指標及患者的不良預后密切相關;同時,LTB4-BLT1軸介導中性粒細胞浸潤參與了大鼠SAH后早期NF-κB介導的炎性反應、氧化應激反應、血腦屏障破壞以及神經(jīng)元損傷等EBI過程,提示SAH后干預LTB4-BLT1軸介導的中性粒細胞浸潤具有潛在的治療價值。
【學位授予單位】:南方醫(yī)科大學
【學位級別】:博士
【學位授予年份】:2017
【分類號】:R743.35

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本文編號:1261797

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