【摘要】：自微乳給藥系統(tǒng)(SMEDDS)是一種具有開發(fā)前途的藥物載體,應(yīng)用前景廣闊,但制備過程中加入大量的表面活性劑易引起胃腸道刺激,產(chǎn)生潛在的不良反應(yīng)。因此,在保證自微乳性能的前提下,如何降低表面活性劑用量從而降低系統(tǒng)毒性是制備自微乳的難點(diǎn)。本文以葛根總黃酮為模型藥物,以�；悄懰徕c(NATC)和Cremophor?RH 40為表面活性劑,制備了含膽鹽的葛根總黃酮自微乳(PF-SMEDDSNR),以期在增加葛根總黃酮胃腸道吸收,提高口服生物利用度的同時,降低自微乳制劑的毒性。首先建立了腸灌流液、胃灌注液以及大鼠血漿中葛根素含量的高效液相分析方法。結(jié)果表明,所建立的分析測定方法操作簡單,專屬性好,與內(nèi)源性雜質(zhì)有良好的分離度。在體單向腸灌流結(jié)果顯示,在大鼠十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸部位的吸收速率常數(shù)和表觀滲透系數(shù)大小順序均為:PF-SMEDDSNR不含膽鹽葛根總黃酮自微乳(PF-SMEDDSR)葛根總黃酮溶液(PF-Solution),且葛根總黃酮的腸吸收具有飽和性,其在腸道內(nèi)的吸收可能伴有載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)。PF-SMEDDSNR、PF-SMEDDSR及PF-Solution在大鼠各腸段均有吸收,PF-Solution在十二指腸吸收最好,而PF-SMEDDSNR和PF-SMEDDSR以回腸吸收最好,提示兩種制劑在腸道內(nèi)存在不同的吸收機(jī)制,SMEDDS可能被回腸部位豐富的集合淋巴結(jié)攝取,從而經(jīng)淋巴途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)。原位胃灌注實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PF-SMEDDSNR與PF-Solution在胃內(nèi)均有吸收,但PF-SMEDDSNR顯著高于PF-Solution(*p0.05),說明PF-SMEDDSNR可促進(jìn)葛根總黃酮在胃內(nèi)的吸收。大鼠灌胃給予PF-SMEDDSNR和PF-Solution后,PF-SMEDDSNR和PF-Solution的Cmax和AUC0-24h均有顯著性差異(*p0.05),PF-SMEDDSNR對PF-Solution的口服相對生物利用度為257.00%�？梢奡MEDDS可以促進(jìn)葛根總黃酮藥物的口服吸收。分別以維拉帕米、空白自微乳、2,4-二硝基苯酚作為P-糖蛋白抑制劑、載體抑制劑和能量抑制劑考察PF-SMEDDSNR的腸吸收機(jī)制,并通過乳糜微粒流阻滯法評價SMEDDS的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。研究結(jié)果表明,PF-SMEDDSNR的體內(nèi)吸收受P-糖蛋白抑制劑和載體抑制劑的影響而不受能量抑制劑的影響,其吸收行為與淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)通過胞飲方式吸收特點(diǎn)吻合,在體內(nèi)的吸收可能經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。在大鼠淋巴阻斷和未阻斷下,PF-SMEDDSNR的Cmax分別為1.67和4.46μg/mL,AUC0-24h分別為438.50和618.67μg·min/mL,而PF-Solution在大鼠淋巴阻斷和未阻斷下的Cmax分別為1.03和1.23μg/mL,AUC0-24h分別為192.29和240.73μg·min/mL。在淋巴阻斷條件下,PF-SMEDDSNR的口服生物利用度是PF-Solution的2.28倍。在大鼠淋巴阻斷和未阻斷條件下,PF-Solution吸收無明顯差異,而PF-SMEDDSNR在5、15、30和60 min吸收有顯著性差異(*p0.05和**p0.01)。結(jié)果證實(shí)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)是微乳促進(jìn)藥物吸收提高口服生物利用度的原因之一。生物安全性結(jié)果表明,與Cremophor?RH 40作為表面活性劑相比,采用Cremophor?RH 40:NATC=(1:1)作為表面活性劑具有更高的細(xì)胞存活率和更低的LDH釋放量,即NATC能夠在某種程度上降低Cremophor?RH 40帶來的細(xì)胞毒性,具有良好的生物安全性。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6;R285.5

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本文編號：2581327