本文關(guān)鍵詞：混合效應(yīng)模型方差成分檢驗(yàn)在RNA-Seq數(shù)據(jù)中的兩個(gè)應(yīng)用研究

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【摘要】：隨著RNA-Seq(RNA sequencing)技術(shù)的飛速發(fā)展和日益普及,逐漸成為探索疾病和分子之間關(guān)系的主流技術(shù)手段。復(fù)雜疾病的發(fā)生和發(fā)展可能是一個(gè)復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并非由單一的分子調(diào)控。故越來越多的研究在關(guān)注差異表達(dá)分子的同時(shí),也在積極探索不同分子間的交互作用。上述的兩個(gè)問題是生物統(tǒng)計(jì)和系統(tǒng)生物學(xué)中亟待解決的問題,也需要兩門學(xué)科的有機(jī)結(jié)合。第一部分,借助了集合檢驗(yàn)的思想,構(gòu)建基于isoform的表達(dá)數(shù)據(jù)篩選差異表達(dá)基因的模型。模型假設(shè)同一個(gè)基因不同isoform的表達(dá)為因變量,服從泊松或負(fù)二項(xiàng)分布。模型中的第一個(gè)隨機(jī)項(xiàng)表示不同isoform之間的相似性；第二個(gè)隨機(jī)項(xiàng)表示標(biāo)簽變量。故對(duì)于一組isoform時(shí)候差異表達(dá)的檢驗(yàn)可以轉(zhuǎn)化為在廣義混合效應(yīng)模型框架下對(duì)于第二個(gè)隨機(jī)項(xiàng)方差成分的假設(shè)檢驗(yàn)。在H0成立條件下,構(gòu)建對(duì)于第二個(gè)隨機(jī)項(xiàng)的得分檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,其近似服從混合卡方分布。另外,考慮了permutation算法構(gòu)建統(tǒng)計(jì)量的經(jīng)驗(yàn)分布。模擬實(shí)驗(yàn)中比較了本模型中經(jīng)驗(yàn)分布和理論分布,以及本方法和傳統(tǒng)差異表達(dá)篩選算法統(tǒng)計(jì)性質(zhì)的優(yōu)劣。實(shí)例分析使用了腫瘤基因圖譜(The cancer genome altas, TCGA)中肺鱗癌的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,本方法基本可以控制一類錯(cuò)誤,但是經(jīng)驗(yàn)分布的一類錯(cuò)誤控制過于嚴(yán)格；傳統(tǒng)的算法出現(xiàn)不同程度的膨脹。在標(biāo)簽效應(yīng)同向時(shí)和標(biāo)簽效應(yīng)同時(shí)具有正向和負(fù)向時(shí),本方法的效能均優(yōu)于傳統(tǒng)算法。負(fù)二項(xiàng)分布假設(shè)和泊松分布假設(shè)總體的結(jié)果相似,泊松分布假設(shè)的分析結(jié)果優(yōu)于負(fù)二項(xiàng)分布假設(shè)。在負(fù)二項(xiàng)分布假設(shè)中,方法整體的效能損失嚴(yán)重,而本方法的效能仍然優(yōu)于傳統(tǒng)算法。實(shí)例分析中,本算法單獨(dú)定義了17個(gè)差異表達(dá)基因,其中Batch 101中有3個(gè),Batch 193中有14個(gè)。第二部分,基于混合效應(yīng)模型和半?yún)?shù)模型的相似性,在二分類表型的框架下,構(gòu)建了mRNA-miRNA一階交互作用的偽參數(shù)核函數(shù)模型。故對(duì)其交互作用的檢驗(yàn)可以轉(zhuǎn)化為對(duì)混合模型中隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)方差成分的檢驗(yàn)。在H0成立的條件下,構(gòu)建對(duì)于偽參數(shù)檢驗(yàn)的得分檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,其服從混合卡方分布。模擬實(shí)驗(yàn)中比較了該方法和傳統(tǒng)F-test的優(yōu)劣。實(shí)例分析中,借助了現(xiàn)有的靶標(biāo)預(yù)測數(shù)據(jù)庫以及TCGA中乳腺浸潤癌miRNA和mRNA的RNA-Seq數(shù)據(jù),定義了既有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,又有生物學(xué)聯(lián)系的mRNA-miRNA交互作用對(duì)子。結(jié)果顯示,本方法可以控制一類錯(cuò)誤,在多數(shù)情況下對(duì)于一類錯(cuò)誤的控制過于嚴(yán)格,而傳統(tǒng)F-test在多數(shù)參數(shù)組合下一類錯(cuò)誤嚴(yán)重膨脹,幾乎無法用在高維交互作用的篩選。在效能模擬中,發(fā)現(xiàn)不包括交互項(xiàng)的模型和全模型之間效應(yīng)差別越大,效能越高。對(duì)于非參數(shù)部分的線性假設(shè)和非線性假設(shè)對(duì)于效能影響較小,表明模型可以適用于復(fù)雜的分子與疾病之間的關(guān)系。實(shí)例分析中,本算法定義了31710對(duì)mRNA-miRNA兩兩相互作用。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：1301664