【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease, AD)是一種常發(fā)于老年人群的神經退行性疾病,其臨床表現(xiàn)為認知減退、行為失常等,并最終導致患者死亡。由于AD病因復雜,發(fā)病機制尚未完全闡明,目前上市藥物如膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑等雖然能在一定程度上緩解中、輕度患者的病癥,但并不能阻止和逆轉AD的病情進展。因此,開發(fā)和研究新型AD治療藥物顯得尤為迫切。由于AD的發(fā)病機制復雜,單一靶點并不能有效的阻止和逆轉病情,“多靶點”的藥物設計策略已成為抗AD藥物研究的新方向。本文基于“多靶點”設計策略,以阿魏酸為先導化合物,設計合成了以下三類雜合物：阿魏酸-memoquin雜合體(TM-Ⅰ)；阿魏酸-多奈哌齊雜合體(TM-Ⅱ)；阿魏酸-O-烷基胺類衍生物(TM-Ⅲ)。通過對上述三類目標化合物的結構分析,我們對其合成方法進行了詳細的研究,并找到了較為合理的制備通法。其中TM-Ⅰ類化合物的合成,首先通過Gabriel合成法合成烷基伯胺側鏈,最后通過1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑(HOBT)與阿魏酸縮合即得目標化合物。TM-Ⅱ類化合物的合成以阿魏酸為原料,EDCI、 HOBT為縮合劑直接與相應的仲胺反應即得目標產物。TM-Ⅲ類化合物的合成以TM-Ⅱ-5為先導化合物與相應的二溴代烷反應,再與相應的仲胺反應即得到目標化合物。本論文共合成各類中間體35個、目標物36個,所有化合物的化學結構均經1HNMR確證,部分化合物還經13CNMR和LRMS確證。對所有目標物均進行了AChE和BuChE抑制活性測定,并對其構效關系進行了初步討論。測試結果表明,TM-Ⅰ、TM-Ⅱ、TM-Ⅲ類化合物對膽堿酯酶均具有抑制活性。TM-Ⅰ類化合物顯示了較好的AChE抑制活性,其中目標化合物TM-Ⅰ-12對EeAChE的IC50為3.2 μM,酶動力學研究表明化合物TM-Ⅰ-12對EeAChE的抑制作用為混合型,可同時作用于AChE的CAS和PAS部位,且對BuChE顯示了較弱的抑制活性,是一個選擇性的AChE抑制劑,對初期AD癥狀具有一定的防治作用；TM-Ⅱ類化合物顯示了較好的BuChE抑制活性,其中目標化合物TM-Ⅱ-5對EqBuChE的IC50為5.7 gM,很遺憾TM-Ⅱ類化合物對AChE的抑制作用不明顯。在TM-Ⅰ和TM-Ⅱ的基礎上,發(fā)現(xiàn)TM-Ⅲ類化合物對AChE和BuChE都有一定的抑制活性,且對BuChE顯示了較強的選擇性,其中化合物TM-Ⅲ-6顯示了最強的BuChE抑制活性,其IC50為0.021μM,AChE/BuChE選擇性指數為101,對于中重度AD的防治奠定了基礎。對上述三類化合物進行了Aβ1-42自身聚集抑制和解聚活性測定,結果顯示,三類化合物對Aβ1-42自身聚集均具有一定抑制和解聚活性。采用ORAC-FL法測試了TM-Ⅰ、TM-Ⅱ和TM-Ⅲ類化合物的抗氧化活性,結果表明,TM-Ⅰ和TM-Ⅱ類化合物對游離基的清除能力均較好,而TM-Ⅲ系列化合物的抗氧化活性相對較弱,這可能與化合物結構中的酚羥基被屏蔽有關。對活性較好的TM-Ⅰ-12、和TM-Ⅲ-6兩個化合物進行了抗氧化損傷保護作用測試,初步結果顯示,在10.0μmol/L濃度下,所測試的兩個代表性化合物對H202誘導的PC12細胞氧化損傷均有顯著保護作用。為進一步確定化合物TM-Ⅲ-6的細胞毒性,采用了MTT法測定化合物在不同濃度下對SH-SY5Y細胞的存活率。結果顯示化合物TM-Ⅲ-6擁有一個寬廣的安全治療范圍。平行人工膜滲透-血腦屏障模型測試結果顯示,其滲透率為18.44×10-6cm/s,說明TM-Ⅲ-6有透過血腦屏障的能力。上述結果表明,TM-Ⅰ-12對于輕度AD的治療可能是一個潛在的多靶點候選化合物；TM-Ⅲ-6對于中重度AD的治療可能是本論文中最具潛力的多靶點活性小分子,本論文研究為多靶點抗AD藥物的研究提供了重要線索和理論依據。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南陽師范學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.1

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