【摘要】：洋蔥伯克霍爾德復合菌群(Burkholderia cepacia complex,Bcc)是由一組基因型不同而表型相似的細菌構(gòu)成,并且可以廣泛地存在于自然環(huán)境中,不僅能降解環(huán)境污染物還能感染植物和人體。其中,Bcc菌作為人體條件致病菌而廣受關(guān)注。它可誘發(fā)易感人群(如肺部囊性纖維化患者或慢性肉芽腫病的患者)產(chǎn)生不可控的壞死性肺炎和敗血癥,通常具有較高的死亡率。此外,Bcc還具有較高的耐藥性,以及不明確的致病機制,使人群感染后難以治愈。因此,我們需要尋找和發(fā)展新的治療和預(yù)防方法,用于Bcc感染的治療。研究發(fā)現(xiàn),細菌脂多糖相關(guān)O-抗原可以作為用于疫苗開發(fā)的抗原靶標。但這類多糖抗原屬于非T細胞依賴性抗原,只能與B細胞作用,引起一個短暫的、親和力較低的IgM抗體應(yīng)答,并且在整個免疫過程中沒有T細胞的參與,不會形成免疫記憶,因此對于2歲以下兒童、老人以及免疫缺陷者的免疫保護效果差。人們發(fā)現(xiàn)多糖-蛋白綴合物疫苗能夠很好地解決上述問題。該類疫苗一般由細菌表面多糖抗原與具有免疫原性的載體蛋白如破傷風類毒素、白喉類毒素等共價綴合而成,可以誘導機體產(chǎn)生高親和力的IgG抗體,且通常具有免疫記憶。目前,已上市的多糖-蛋白綴合疫苗有肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗、流感嗜血桿菌b型(Haeophilus infuenzaetype b,Hib)多糖結(jié)合疫苗、腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗等。它們都已被證實可以產(chǎn)生免疫記憶:當同種抗原再次出現(xiàn)時,能快速應(yīng)答生成高親和力的IgG抗體,同時生成能夠存活更長時間的記憶B細胞。Bcc脂多糖的O-抗原是理想的候選疫苗靶標之一,但是來自于細菌表面的O-抗原具有結(jié)構(gòu)復雜、成分不均一、結(jié)構(gòu)不明確的特點,因而限制了 Bcc疫苗的發(fā)展。近年來隨著化學合成技術(shù)的完善,科學家們已經(jīng)運用化學的方法來合成多種純度較高、成分均一和結(jié)構(gòu)明確的寡糖分子(包括O-抗原)。因此,化學合成法已經(jīng)成為糖抗原獲取的一條新途徑。本論文內(nèi)容主要介紹Burkholderia ambaria菌脂多糖的O-抗原二糖重復片段及其寡聚體的合成。本論文所獲得的不同長度的寡糖片段可以與具有免疫活性的載體蛋白或者載體小分子鏈接形成相應(yīng)的糖綴合物,為后續(xù)各種生物免疫學研究提供材料,并且用于Burkholderia ambaria糖類疫苗的研究。主要包括以下兩章內(nèi)容:第一章對洋蔥伯克霍爾德復合菌群的概況及其致病因子的研究現(xiàn)狀以及抗藥性等進行了簡要介紹。第二章是基于Burkholderiaambifaria菌19182脂多糖相關(guān)O-抗原的二糖重復片段的結(jié)構(gòu),合成了二糖、四糖與六糖三個目標分子。其O-抗原的二糖重復片段是由D-鼠李糖以及6-脫氧-D-阿卓糖組成的。在目標產(chǎn)物中既存在α構(gòu)型糖苷鍵,也存在β構(gòu)型糖苷鍵。鑒于6-脫氧-阿卓糖的β構(gòu)型糖苷鍵相對難以合成,同時為了優(yōu)化合成步驟和提高總收率,我們首先設(shè)計合成β構(gòu)型的二糖模塊4,而后通過采用[2+2]和[2+2+2]的合成策略以α鍵的鏈接方式來構(gòu)建目標四糖和六糖產(chǎn)物。為了提高二糖模塊4合成產(chǎn)率以及β構(gòu)型的立體選擇性,我們在合成時選用了不同的溶劑以及不同的單糖供體6,并且在所有供體的3-O-位引入苯甲�；�,從而借助遠程鄰基參與反應(yīng)來提高β構(gòu)型糖苷鍵的構(gòu)建。二糖模塊4,即可以與疊氮丙醇反應(yīng),脫掉苯甲�；玫蕉鞘荏w20,也可以作為供體來構(gòu)建目標四糖2和六糖3。在合成過程中,我們同時也制備了相應(yīng)的β鍵鏈接的副產(chǎn)物四糖2a和六糖3a。本章涉及的所有中間體化合物和目標化合物都通過核磁與質(zhì)譜對其結(jié)構(gòu)進行了確證。
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.1

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本文編號：2339108