本文選題：取代吡啶甲酰胺　切入點：2-酰胺基乙磺酰胺　出處：《沈陽農業(yè)大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：磺酰基官能團有著廣泛的生物學活性,其在生物體內發(fā)揮著多種多樣的作用,因此,在現代有機功能分子設計中,為了改善目標化合物的生物活性,磺�；鶊F被廣泛引入到各類有機分子中。尤其是磺酰胺類化合物,其不僅在臨床藥物上發(fā)揮著重要作用,也被廣泛引用到農用化學品領域用以控制農田有害生物的危害。而且,磺酰胺類化合物是人類發(fā)現的第一個對細菌有選擇作用的藥物,其可以被系統(tǒng)地應用于細菌感染而引起的各種問題。由此,磺酰胺類抗菌藥物迅速發(fā)展,并引申到農用化學品領域,用于防治各類有害生物對農作物的侵害。近年來,在殺菌劑領域,越來越多的人也開始關注磺酰胺類化合物的研究開發(fā)。隨著研究的深入,市場上也已出現了商品化的磺酰胺類殺菌劑品種,且已占據了一定的市場份額。還有一些磺酰胺類殺菌劑處于最后的研發(fā)階段,即將商品化。本文在已有實驗基礎上,繼續(xù)深入對磺酰胺類殺菌劑的相關研究。在對2-取代苯基-2-氧代乙磺酰胺研究的基礎上,借鑒環(huán)烷基磺酰胺類系列化合物的結構優(yōu)化經驗,設計合成了 2-取代苯基-2-酰胺基乙磺酰胺類化合物。以N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙磺酰胺為先導,將羰基還原成氨基,得到化合物N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-氨基乙磺酰胺(WML-1)。而后酰胺化,利用WML-1分別與取代吡啶甲酰氯、烷基酰氯、鹵代烷基酰氯、烷氧基烷基酰氯、烷硫基烷基酰氯、取代苯甲酰氯反應,獲得63個結構新穎的含不同種類取代酰胺基團的新化合物N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-酰胺基乙磺酰胺(WML-2～WML-64)。并采用紅外光譜(IR)、核磁氫譜(1H NMR)以及高分辨質譜(HRMS)對所合成的64個新化合物進行了結構確證。利用菌絲生長速率法與活體葉片法對所合成的化合物對于番茄灰霉病病菌(BotrytiscinereaPers.)的離體與活體活性進行了雙重普篩。結果表明,所有WML系列化合物對番茄灰霉病菌均表現出一定的抑制活性。在離體普篩試驗中,多種化合物對所測試菌株的抑制率可達90%以上。而在測定WML系列化合物對灰霉病菌菌株XM的活體活性實驗中,在所有合成的化合物中,有10個化合物對灰霉病的活體防效達到了 60%以上,其中有5個化合物的防效好于對照藥劑腐霉利(72.32%),化合物 WML-36、WML-32、WML-2、WML-58 的防效更是高達80%以上,其對灰霉病的活體防效分別為88.20%、84.01%、82.02%和80.15%。對照藥劑嘧霉胺對灰霉病的活體防效為50.55%,WML系列化合物中有15個化合物的活性要好于嘧霉胺。為了進一步確定WML系列化合物對番茄灰霉病菌的殺菌活性,又對所有合成的化合物對灰霉病菌菌株XM離體條件下的EC50值進行了測定。總體來說,WML系列化合物的活性表現較好,有33個化合物的EC50值低于10.0mg/L,其中27個化合物的EC50值低于對照藥劑嘧霉胺(7.71 mg/L)。化合物WML-27、WML-29、WML-12、WML-31、WML-25、WML-33對灰霉病菌的活性表現特別優(yōu)異,其 EC50 值低于 2.0mg/L,分別為 0.66、1.26、1.51、1.52、1.67 和 1.89mg/L。特別是化合物WML-27,其活性要優(yōu)于對照藥劑腐霉利(1.06 mg/L)。最后,綜合活性評測結果,分析了 N-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-酰胺基乙磺酰胺類化合物結構與活性之間的關系。從整體上看,取代吡啶甲酰胺基乙磺酰胺類化合物對灰霉病菌的活性要優(yōu)于取代烷基(包括烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基)酰胺基乙磺酰胺類化合物,而取代苯甲酰胺基乙磺酰胺類化合物的活性表現最差。烷基酰胺基乙磺酰胺類化合物對灰霉病菌的整體活性表現略差于取代吡啶甲酰胺基乙磺酰胺類化合物,但烷基酰胺基團的引入可能會獲得具有突出活性的化合物,如化合物WML-27的EC50值為0.66 mg/L,化合物WML-29的EC50值也只有1.26 mg/L。從引入的酰胺基團的結構上來看,當反應所用酰氯為取代吡啶甲酰氯時,引入的酰胺基團為6-氟-3-吡啶甲酰胺基、2,6-二氯-5-氟3-吡啶甲酰胺基時,所合成的化合物活性較高。反應酰氯為取代烷基酰氯時,引入的酰胺基團為乙氧基乙酰胺基、2-溴丙酰胺基、三氯乙酰胺基、庚酰胺基與乙硫基乙酰氨基時,化合物活性較好。而對于取代苯甲酰氯,引入的酰胺基團的苯環(huán)上含有2-甲基、2,4-二氯、2-氟、4-氯時,化合物對灰霉病菌的EC50值尚可。最終,本文通過測試合成目標化合物的對灰霉病菌的殺菌活性,篩選發(fā)現了具有高活性的化合物。同時通過研究目標化合物生物活性與結構之間的關系,為進一步的結構衍生優(yōu)化作出指導,也為后續(xù)其他化合物的設計研究提供有價值的參考,不斷豐富化合物結構和種類。
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【學位授予單位】：沈陽農業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ455.4
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本文編號：1593115