【摘要】：胰島素作為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)患者的首選藥以及胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)患者的輔助治療藥,廣泛應(yīng)用于臨床。然而,目前注射給藥仍然是其主要的給藥方式,而且需要頻繁給藥,這對于慢性病患者來說,不僅不方便,而且很痛苦,病人的順應(yīng)性差�？诜o藥是患者最易接受的給藥方式之一,但是由于胰島素的特殊性質(zhì)(分子量大不易透過胃腸黏膜吸收,在胃腸道內(nèi)酶、酸堿降解等),對其口服制劑的研究帶來極大的難度和嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),因此得到了國內(nèi)外藥學(xué)工作者的特別關(guān)注和研究。本研究在國內(nèi)外研究成果的基礎(chǔ)上嘗試了口服胰島素納米粒的研究。據(jù)報道油酸鈉具有藥物的吸收促進作用,本研究制備了胰島素-油酸鈉復(fù)合物以及PLGA納米粒及其復(fù)合微囊,比較體內(nèi)外各種性質(zhì),得到了較好的效果。 首先,利用疏水離子對法(HIP)制備了胰島素-油酸鈉復(fù)合物,并對復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特性進行了FTIR, DSC,Zeta電位等鑒別。結(jié)果表明,該方法成功地制備了胰島素-油酸鈉復(fù)合物。在此基礎(chǔ)上,為獲得較高的復(fù)合率,本文對復(fù)合物的制備影響因素,如溶液pH,油酸鈉與胰島素摩爾比、攪拌速度,反應(yīng)時間、制備溫度等進行了考察。結(jié)果表明,復(fù)合物的復(fù)合率最大可達(dá)到96.6±0.41%,粒徑約為80 nm,油水分配系數(shù)較胰島素原藥大約增大了3個數(shù)量級。 本文對該復(fù)合物的生物活性進行了體內(nèi)試驗。當(dāng)皮下注射分別給予正常大鼠1 IU/kg的胰島素和胰島素-油酸鈉復(fù)合物時,二者1小時內(nèi)的血糖水平幾乎降低了相同的比例,胰島素組大鼠血糖降低41.0±8.19%,而復(fù)合物組降低44.0±6.29%。結(jié)果表明,在復(fù)合的過程中,胰島素并未失活。為評價胰島素-油酸鈉復(fù)合物的口服活性,將其灌胃給予正常大鼠(20 IU/kg),測定不同時間的血糖濃度。結(jié)果表明,給藥后4小時,大鼠血糖降低至初始水平的59.5±6.29%,但在6小時內(nèi)即恢復(fù)至初始值的80%。該復(fù)合物在體內(nèi)的口服藥理生物利用度為注射給藥的7.41%。 為制備得到一種可持續(xù)較長時間降血糖作用的胰島素口服制劑,本研究在復(fù)合物的基礎(chǔ)上,利用乳化溶劑擴散法將復(fù)合物包裹于生物可降解材料中,制備得到載胰島素-油酸鈉復(fù)合物的PLGA納米粒,并對PVA濃度,PLGA濃度,初始投藥量,制備溫度,攪拌速度等可能影響納米粒性質(zhì)的因素進行考察,以得到較優(yōu)的處方條件。在該條件下,胰島素的包封率達(dá)到91.2%,平均粒徑約160 nm。載藥機制的研究結(jié)果表明,超過50%的胰島素以表面吸附的方式載入納米粒中。體外釋藥的研究結(jié)果表明,藥物在pH 1.2、pH 6.8和pH 7.4的釋放介質(zhì)中,首先經(jīng)過一個突釋過程,然后達(dá)到平緩的釋放過程。 為考察載胰島素-油酸鈉復(fù)合物的PLGA納米粒的口服降血糖作用,將其(20IU/kg)灌胃給予STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠,到12小時后,血糖水平降低至23.85%,該作用持續(xù)到24小時。表明該制劑可達(dá)到較好的口服降糖效果。制劑在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠體內(nèi)的藥理生物利用度約為11.41%,藥動生物利用度達(dá)到6.72%。此外,該制劑還改善了口服糖耐量,表明其可以有效地抑制餐后血糖的升高。另外,本文還初步研究了PLGA納米粒在體內(nèi)的吸收機理。 為抑制PLGA納米粒的突釋,同時使胰島素在結(jié)腸處得到充分的吸收,本研究進一步以丙烯酸樹酯FS30D為微囊載體,采用噴霧干燥法,將載胰島素-油酸鈉復(fù)合物PLGA納米粒包裹于微囊中。結(jié)果表明,所有的PLGA納米粒均包裹于微囊中。體外釋放曲線顯示,在pH 1.2和pH 6.8的釋放介質(zhì)中,胰島素的突釋得到了很好的抑制。其在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠體內(nèi)24小時藥理生物利用度達(dá)14.05%,表明該制劑可以提高口服生物利用度,有利于降低糖尿病大鼠的血糖。
【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R944

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本文編號：2559055