發(fā)布時(shí)間：2020-08-20 18:33

【摘要】：RNA互作組學(xué)(RNA interactomics)是RNA組學(xué)(RNomics)研究的重要組成。其中,(1)RNA互作數(shù)據(jù)的收集和歸納以及(2)RNA相關(guān)互作網(wǎng)絡(luò)的分析與挖掘是RNA互作組學(xué)研究的重要內(nèi)容。目前生物學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種RNA互作相關(guān)的高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)、預(yù)測(cè)算法以及數(shù)據(jù)庫(kù),為RNA互作組學(xué)中數(shù)據(jù)收集和歸納研究提供了有力支撐。然而,還有大量生物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的RNA互作數(shù)據(jù)分散在海量的文獻(xiàn)中,缺乏系統(tǒng)的收集和歸納,這是RNA互作組學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題之一。開(kāi)發(fā)針對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的文本挖掘算法,是解決這個(gè)問(wèn)題的重要途徑。同時(shí),RNA互作網(wǎng)絡(luò)通常包含了海量的信息,這種級(jí)別的數(shù)據(jù)往往是傳統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和技術(shù)難以應(yīng)對(duì)的。因此,從數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)角度分析RNA互作網(wǎng)絡(luò),根據(jù)分析結(jié)果指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究將成為RNA互作組學(xué)研究的新方法。本論文針對(duì)散在于文獻(xiàn)中的海量RNA互作數(shù)據(jù),開(kāi)發(fā)了RIscoper(RNA Interactome Scoper)文本挖掘系統(tǒng),可提取收集海量文獻(xiàn)中各種RNA-RNA互作(RNA-RNA interaction,RRI)數(shù)據(jù)。然后,針對(duì)基于RIscoper軟件輔助收集的RRI數(shù)據(jù)形成的RNA互作網(wǎng)絡(luò),選擇對(duì)其中病毒-宿主間非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)介導(dǎo)的串?dāng)_(crosstalk)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行深入挖掘,嘗試揭示病毒感染過(guò)程中潛在的分子機(jī)制。本論文的主要研究?jī)?nèi)容如下:1.基于N-元語(yǔ)義模型(N-gram model)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)RIscoper算法流程及軟件。算法流程第一步為語(yǔ)句標(biāo)準(zhǔn)化(sentence standardization),包括語(yǔ)句分割和詞形還原等內(nèi)容;第二步是對(duì)語(yǔ)句中的RNA名稱(chēng)進(jìn)行命名實(shí)體識(shí)別(named entity recognition);第三步是語(yǔ)句打分(sentence scoring),用分值評(píng)價(jià)語(yǔ)句是否包含RRI數(shù)據(jù)信息,具體包括利用N-元語(yǔ)義模型計(jì)算語(yǔ)句的最大似然概率、利用柯蒂斯平滑算法(Katz smoothing algorithm)對(duì)概率矩陣進(jìn)行平滑處理以及利用幾何平均值對(duì)語(yǔ)句長(zhǎng)度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。2.構(gòu)建了一個(gè)包括13,377條RRI陽(yáng)性語(yǔ)句的語(yǔ)料庫(kù)作為RIscoper標(biāo)準(zhǔn)訓(xùn)練集。該語(yǔ)料庫(kù)內(nèi)所有語(yǔ)句均是通過(guò)人工閱讀大量的專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)而獲取的(來(lái)源于超過(guò)5,000篇專(zhuān)業(yè)期刊文獻(xiàn)),覆蓋多種RNA互作信息。3.使用10-折交叉驗(yàn)證方法評(píng)價(jià)軟件的性能。結(jié)果證明RIscoper在RRI數(shù)據(jù)(精確度:90.4%,召回率93.9%)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作(protein-protein interaction,PPI)數(shù)據(jù)(精確度:90.3%,召回率94.1%)提取上都有很高的性能。此外,案例研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)RIscoper可提取到絕大部分有效的RRI信息,這些結(jié)果表明RIscoper軟件具有良好的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。4.收集整理多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)和平臺(tái)的病毒-宿主(人類(lèi))間以及人類(lèi)的PPI以及ncRNA-蛋白質(zhì)互作(ncRNA-protein interaction,NPI)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)(其中NPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)來(lái)自于RIscoper軟件的輔助),分析病毒ncRNA靶向的宿主蛋白質(zhì)以及ncRNA在PPI以及NPI網(wǎng)絡(luò)中的中心性(度與介數(shù)),結(jié)果發(fā)現(xiàn)病毒ncRNA靶向的宿主蛋白質(zhì)和ncRNA在網(wǎng)絡(luò)中傾向于是中樞節(jié)點(diǎn)(hub node)以及瓶頸節(jié)點(diǎn)(bottleneck node)(靶向蛋白質(zhì):Wilcoxon秩和檢驗(yàn),度:P=1.99E-11,介數(shù):P=9.32E-09;靶向ncRNA:Wilcoxon秩和檢驗(yàn),度:P2.2E-16,介數(shù):P2.2E-16)。提示病毒在感染過(guò)程中傾向于攻擊宿主分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)。例如,EBV原始病原體miR-BHRF1-1直接靶向人類(lèi)PPI網(wǎng)絡(luò)中樞和瓶頸蛋白質(zhì)P53,控制EBV晚期裂解復(fù)制;ebv-miR-BHRF1-2直接靶向BCL2,抑制細(xì)胞早期凋亡。5.對(duì)病毒ncRNA和蛋白質(zhì)共同靶向的人類(lèi)蛋白質(zhì)的中心性和功能進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其度和介數(shù)顯著高于其他靶向蛋白質(zhì),且顯著參與到細(xì)胞死亡相關(guān)生物學(xué)功能中,尤其是參與到自噬相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。6.定義和篩選病毒-人類(lèi)間功能同源性ncRNA對(duì),通過(guò)對(duì)ncRNA共同靶向的基因數(shù)量進(jìn)行顯著性分析,得到820條潛在的病毒-人類(lèi)間功能同源性ncRNA對(duì)(P0.01),提示部分病毒ncRNA和人類(lèi)ncRNA傾向于調(diào)節(jié)類(lèi)似的靶基因集合,存在功能上的同源性。7.基于病毒-人類(lèi)間ncRNA串?dāng)_網(wǎng)絡(luò),利用重啟隨機(jī)游走算法對(duì)病毒進(jìn)行聚類(lèi)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了6個(gè)不同的病毒簇。功能富集分析發(fā)現(xiàn)不同的病毒簇具有不同的功能傾向而同一病毒簇的功能趨向于相同。這提示不同病毒簇間存在著不同的感染和發(fā)病機(jī)制而同一病毒簇可能存在機(jī)制上的同源性。綜上所述,本研究圍繞著RNA互作組學(xué)目前的需求和方向,基于自然語(yǔ)言處理開(kāi)發(fā)了挖掘文獻(xiàn)中RRI信息的工具RIscoper,為未來(lái)RNA組學(xué)研究提供數(shù)據(jù)積累和技術(shù)支撐。然后,針對(duì)RIscoper輔助挖掘得到的病毒-宿主間ncRNA介導(dǎo)的串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行深入挖掘和研究,揭示病毒感染的一些潛在的分子機(jī)制,為全面解析病毒感染機(jī)制以及開(kāi)發(fā)相應(yīng)治療方案提供有效的信息和線索。
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TP391.1;Q811.4
【圖文】：

圖 1-1 網(wǎng)絡(luò)的中樞節(jié)點(diǎn)和瓶頸節(jié)點(diǎn)以及 k-核的示意圖。（a）網(wǎng)絡(luò)的中樞節(jié)點(diǎn)與瓶頸節(jié)點(diǎn)的示意圖；（b）網(wǎng)絡(luò)的 k-核的示意圖表 1-4 網(wǎng)絡(luò)中的一些基本術(shù)語(yǔ)及拓?fù)鋵W(xué)特征的定義術(shù)語(yǔ) 定義

圖 2-1 RIscoper 算法流程。第一步是語(yǔ)句標(biāo)準(zhǔn)化，RIscoper 通過(guò) OpenNLP 工具將文章分割成語(yǔ)句，并通過(guò) BioLemmatizer 工具對(duì)所有單詞進(jìn)行詞形還原；第二步是命名實(shí)體識(shí)別（NER），RIscoper 集成一個(gè)預(yù)設(shè)實(shí)體語(yǔ)料庫(kù)用于 NER；第三步是語(yǔ)句打分，RIscoper 通過(guò) N-gram 模型進(jìn)行評(píng)分；此外，RIscoper 提供了一個(gè)可選模塊（RNA 名稱(chēng)實(shí)體過(guò)濾器），用于過(guò)濾掉不包含 RNA 名稱(chēng)的語(yǔ)句

0.01 0.0245 0.9846 0.6457 0.77982.4.2.2 使用PPI語(yǔ)料庫(kù)評(píng)價(jià)性能本章研究還整理和收集了一套 PPI 語(yǔ)料庫(kù)對(duì) RIscoper 性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。PPI 語(yǔ)料庫(kù)來(lái)源于 BioCreative III 語(yǔ)料庫(kù)[137]，其是一個(gè)用于評(píng)估生物與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)文本挖掘和信息提取軟件的標(biāo)準(zhǔn)語(yǔ)料庫(kù)。首先，通過(guò) 10-折交叉驗(yàn)證方法將陽(yáng)性集（1,617條陽(yáng)性語(yǔ)句）和陰性集（1,617 條陰性語(yǔ)句）分別平均分成十份，九份陽(yáng)性集用來(lái)估計(jì)模型參數(shù)，構(gòu)建打分矩陣。九份陰性集用于判斷 FDR 閾值的背景。另兩份具有類(lèi)別標(biāo)簽，用來(lái)測(cè)試軟件性能。然后通過(guò) ROC 曲線評(píng)價(jià)性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn) AUC為 0.962（見(jiàn)圖 2-4b）。最后，分別取 FDR 為 0.01，0.05 以及 0.1 三個(gè)閾值，計(jì)算精確度，召回率以及 F1-值，結(jié)果與 RRI 語(yǔ)料庫(kù)的評(píng)估結(jié)果類(lèi)似（見(jiàn)表 2-2），在FDR 分別為 0.1 與 0.05 的情況下，F(xiàn)1-值均超過(guò) 0.9（0.9217，0.9118）。而 FDR為 0.01 時(shí)，閾值設(shè)置相對(duì)嚴(yán)格，導(dǎo)致召回率顯著下降，最終 F1-值不到 0.8（0.7805）。以上結(jié)果顯示，基于 1：1 的 PPI 陽(yáng)性和陰性語(yǔ)句數(shù)據(jù)集，RIscoper 仍然具有很好的性能。

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本文編號(hào)：2798304