【摘要】：水飛薊賓是從水飛薊的種皮中提取得到的中藥有效成分,具有清除自由基、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤和保護肝臟等作用,特別適用于治療病毒性肝炎,是一種低毒高效的保肝藥,且對前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等癌細胞增殖具有較強抑制作用。但水飛薊賓水溶性差,現(xiàn)上市劑型為片劑和膠囊劑,生物利用度較低,嚴重影響了臨床藥效的發(fā)揮,使其應(yīng)用和推廣嚴重受限。本課題以水飛薊賓為模型藥物,核殼結(jié)構(gòu)納米結(jié)晶為關(guān)鍵技術(shù),構(gòu)建水飛薊賓納米結(jié)晶給藥系統(tǒng)。納米結(jié)晶技術(shù)是通過減小藥物粒徑,增加藥物粒子的表面積,進而改善藥物溶解度和溶出速率,從而提高其在人體的生物利用度和藥物療效;并能改善患者耐受性,減少增溶劑和潛溶劑等輔料的用量,避免輔料帶來的不良反應(yīng)。本課題以水飛薊賓為模型藥物,以PEG化改性的殼聚糖為多效應(yīng)穩(wěn)定劑,聯(lián)合可生物降解的聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PEG-PCL)為納米籠載體,通過反溶劑沉淀法制備納米籠式納米結(jié)晶,構(gòu)建溶出速率可控和體內(nèi)過程可預(yù)期的納米結(jié)晶遞藥系統(tǒng)。本課題主要研究內(nèi)容:處方前研究;納米結(jié)晶處方工藝的研究與制備,包括載體材料的制備,運用單因素法和星點-設(shè)計效應(yīng)面法優(yōu)化工藝與參數(shù);水飛薊賓納米結(jié)晶制劑學(xué)性質(zhì)研究,包括體外溶解度與溶出速率試驗、形貌與粒徑分析、晶型及結(jié)構(gòu)確認與穩(wěn)定性研究;新西蘭家兔耳緣靜脈注射水飛薊賓納米結(jié)晶的藥物代謝動力學(xué)研究等。采用紫外分光光度法建立了水飛薊賓的體外分析方法,水飛薊賓在濃度為1-50μg·mL~(-1)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,日間、日內(nèi)精密度試驗結(jié)果和回收率試驗結(jié)果均符合藥物分析方法學(xué)要求。水飛薊賓理化性質(zhì)研究表明,水溶性較差且溶解度隨pH值的增大而增加,在正辛醇-水中的分配系數(shù)Log P約為1.8,脂溶性與透過性較好,屬于BCSⅡ類化合物,因此,用納米結(jié)晶技術(shù)提高其溶解度和溶解速率可改善水飛薊賓的生物利用度。聚乙二醇-聚己內(nèi)酯納米籠載體的制備并對其進行結(jié)構(gòu)確認;采用反溶劑沉淀法制備水飛薊賓納米結(jié)晶,對處方工藝及參數(shù)進行了相應(yīng)優(yōu)化;采用單因素法研究了有機溶劑和穩(wěn)定劑的種類,有機相和反溶劑相的比例及注入的速度,超聲時間,結(jié)晶溫度對粒徑和PDI的影響,確定了最佳納米籠式水飛薊賓納米結(jié)晶制備的工藝參數(shù)。運用星點設(shè)計-效應(yīng)面法,以粒徑,PDI和Zeta電位值為考察指標,建立相應(yīng)數(shù)學(xué)模型,確定了最終的藥物濃度和穩(wěn)定劑濃度。最優(yōu)處方條件下制備的水飛薊賓納米結(jié)晶粒徑為137.60 nm,多分散系數(shù)為0.101,Zeta電位為-28.72mV,且該處方工藝具有良好重復(fù)性。根據(jù)透射顯微鏡、原子力顯微鏡研究表明,水飛薊賓納米結(jié)晶呈規(guī)整球形,分散性較好且分布較均勻。初步穩(wěn)定性試驗研究表明,納米籠式水飛薊賓納米結(jié)晶在4℃下存儲較穩(wěn)定,且放置4周粒度分布無明顯變化。為進一步提高納米結(jié)晶的物理穩(wěn)定性,進行了真空冷凍干燥工藝研究,以凍干品的外觀、色澤和再分散性為指標,確定5%(w/v)甘露醇為最佳凍干保護劑。對凍干品的形貌,晶型結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性進行了研究,采用掃描電子顯微鏡觀察表明納米籠式納米結(jié)晶呈現(xiàn)殼核結(jié)構(gòu),表面光滑,粒子大小較均一;DSC和XPRD法研究水飛薊賓的晶型結(jié)構(gòu),結(jié)果表明反溶劑沉淀法和冷凍干燥過程并未改變水飛薊賓晶型結(jié)構(gòu);FTIR研究表明,凍干品中水飛薊賓的分子結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變?nèi)员３衷纤幍姆肿咏Y(jié)構(gòu),保證了藥物的生物活性;凍干品在2-8℃條件下放置6個月后,粒徑略增大,外觀和再分散性無明顯變化,穩(wěn)定性顯著提高;凍干品的溶解度較于水飛薊賓原料藥由31.29μg·mL~(-1)增大到110.84μg·mL~(-1),增溶效果明顯;對凍干品進行體外釋藥性的研究表明,凍干品溶出速率較原料藥有明顯提高。采用HPLC法建立了新西蘭家兔血漿中水飛薊賓含量測定分析方法。新西蘭家兔耳緣靜脈注射水飛薊賓原料藥或納米結(jié)晶凍干品10 mg·kg~(-1),經(jīng)DAS 3.0藥動學(xué)程序計算,得到原料藥、凍干品的主要藥動學(xué)參數(shù)。納米結(jié)晶組C_(max)和AUC均高于溶液組,表明納米結(jié)晶技術(shù)和PEG-PCL納米籠載體可提高水飛薊賓的生物利用度和改善體內(nèi)藥動學(xué)特征,有利于實現(xiàn)藥物在體內(nèi)長循環(huán)和可控式給藥。本課題制備了納米籠式水飛薊賓納米結(jié)晶,粒徑較小且穩(wěn)定性高,經(jīng)靜脈注射給藥后明顯提高水飛薊賓在血液中濃度和滯留時間,有利于藥效的發(fā)揮,為實現(xiàn)水飛薊賓納米結(jié)晶靜脈給藥提供了新思路。
【學(xué)位授予單位】：齊魯工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1;TB383.1
【圖文】：

圖 1.1 植物水飛薊的圖片是從水飛薊植物的果實或種子中提取出的有效成分，屬于1 分子紫杉葉素 (Taxifolin，類黃酮組分)和 1 分子松柏醇 (構(gòu)成[4]。水飛薊賓是由兩種立體異構(gòu)體組成的混合物。在部疾病，如肝炎、肝硬化等[5]，是一種有效的保肝藥物[6內(nèi)活性氧自由基、保護肝臟細胞膜免受損傷以及促進肝臟量研究表明，水飛薊賓在降低血脂、抗血小板凝集、保護現(xiàn)良好治療療效[8]。近年研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓還具有抗前癌及結(jié)腸癌的作用，受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。研究作用對某些肝毒素造成的肝損傷具有較好的保護作用。水飛薊① 對肝細胞膜的保護作用，通過過氧化作用維持細胞膜流

臨床上主要對治療 2 型糖尿病有顯著作用[4, 11]。目前，水on ) 已經(jīng)用來降低 2 型糖尿病患者的血糖水平。心肌作用可降低心肌細胞的受損，提高線粒體內(nèi)蛋白的表達效率來而起到保護心肌細胞的作用[12]。同時，水飛薊賓可減輕因細胞損傷。瘤作用表明，水飛薊賓具有明顯的抗腫瘤能力，其作用機制是抑酶，PTK）活性，例如抑制表皮生長因子和胰島素生長因等[13]，對前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌以及肺癌[14]等有較強化作用具有良好的抗氧化和自由基清除的作用，可將羥自由基 ((O2-)，過氧化氫 (H2O2) 等清除，起到保護肝臟細胞作用[1

料引起嚴重的不良反應(yīng)等。2 納米結(jié)晶簡介2.1 納米結(jié)晶研究進展近年來，越來越多的新的活性藥物分子被發(fā)現(xiàn)，其中 90 ％藥物分子屬于性藥物[17]。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS)，70 ％的難溶性藥物分子屬于 B 類化合物[18]，即低溶解性，高滲透性。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每年因藥物難溶題而造成臨床用藥損失高達 600 億美元。同時，由于藥物在體內(nèi)的的生物利極低，患者只能加大藥物劑量才能達到治療的效果，而大劑量的給藥可能導(dǎo)副作用，帶給患者極大地身體傷害。一般用來提高生物利用度的制劑方法有[19]、環(huán)糊精包合[20]、乳液、固體分散體等[21-23]。這些方法雖然能改善藥物難問題，但是也存在一些缺陷，例如使用環(huán)糊精包合技術(shù)時對藥物分子要求很體分散體又存在物理穩(wěn)定性差的問題[24]。

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 趙士菊;;水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進展[J];當代醫(yī)藥論叢;2017年20期

2 邵爽;劉春燕;高沿航;;水飛薊賓治療藥物性肝損傷的研究進展[J];臨床肝膽病雜志;2017年06期

3 李獻斌;張洪霞;;水飛薊賓葡甲胺片治療抗精神藥物引起的肝功能損害的療效觀察[J];中國處方藥;2017年07期

4 李秀英;葉云;;水飛薊賓對巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白的影響[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2016年08期

5 李偉;于秀玲;;反相高效液相色譜法測定復(fù)方益肝靈片中水飛薊賓和異水飛薊賓的含量[J];中醫(yī)臨床研究;2016年19期

6 劉俊芳;李鵬旺;;水飛薊賓酯化物的藥理學(xué)研究進展[J];天津藥學(xué);2012年05期

7 王茂義,董衛(wèi)華,姚鴻萍;RP-HPLC測定復(fù)方益肝靈中水飛薊賓的含量[J];中成藥;2005年11期

8 方秀如;聶珍媛;;水飛薊賓合硼酸鈉的制備及初步藥理試驗[J];醫(yī)藥工業(yè);1988年02期

9 張元新;于明;榮家閔;張仁文;葛雅琨;;水飛薊賓抗腫瘤作用機制研究進展[J];廣東化工;2017年22期

10 鄭榮娟;曹海龍;馬嘉珩;董文逍;劉天宇;謝潤祥;陳雪;王邦茂;;水飛薊賓抑制小鼠結(jié)腸炎相關(guān)腸癌發(fā)生機制研究[J];中華腫瘤防治雜志;2018年17期

相關(guān)會議論文 前10條

1 付艷輝;高明哲;趙楠;肖紅斌;;水飛薊賓原料藥中微量成分的分離及結(jié)構(gòu)鑒定[A];中藥與天然藥高峰論壇暨第十二屆全國中藥和天然藥物學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2012年

2 謝瑩;;水飛薊賓治療復(fù)雜疾病的研究進展[A];中國藥理學(xué)會分析藥理學(xué)專業(yè)委員會成立大會、第三屆全國分析藥理學(xué)學(xué)術(shù)大會暨貴州省藥學(xué)會藥學(xué)青年專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2018年

3 郎江明;劉瑜;魏愛生;葉建紅;王甫能;麥偉華;;水飛薊賓對代謝綜合征患者胰島素抵抗的影響[A];內(nèi)分泌代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究——臨床與基礎(chǔ)[C];2010年

4 應(yīng)曉洲;王特;陳龍;陳華;;水飛薊賓治療大鼠糖尿病骨質(zhì)疏松的實驗研究[A];2016年浙江省骨科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2016年

5 褚揚;李偉;萬梅緒;栗志文;郭嘉華;馬曉慧;周水平;;水飛薊賓A與水飛薊賓B在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)及生物利用度研究[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

6 王茂義;董衛(wèi)華;姚鴻萍;;RP-HPLC法測定復(fù)方益肝靈片中水飛薊賓的含量[A];第五次全國中西醫(yī)結(jié)合中青年學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2004年

7 管小江;蘭小青;喬龍;;水飛薊賓技術(shù)治療慢性丙肝的臨床觀察[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會第十五屆內(nèi)科肝膽病學(xué)術(shù)會議暨國家中醫(yī)藥管理局專科專病協(xié)作組（肝病組、傳染病組）會議論文匯編[C];2012年

8 陳科;莫朝暉;謝艷紅;何紅暉;趙立玲;;Insig/SREBP-1c途經(jīng)在水飛薊賓改善β細胞糖脂毒性中的機制研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

9 張華麗;白同春;;水飛薊賓在模擬胃液pH值條件下的溶解度[A];中國化學(xué)會第十三屆全國化學(xué)熱力學(xué)和熱分析學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2006年

10 李慧;潘競鏘;呂俊華;肖柳英;沈飛海;;水飛薊賓對高脂誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝病大鼠增強胰島素敏感性降血脂抗氧化及脂肪肝作用[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥實驗藥理分會第七屆學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 盧書明;水飛薊賓對胃癌SGC7901細胞增殖、侵襲及遷移的影響及機制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

2 李偉偉;第一部分：蛋白酶活化受體2調(diào)控結(jié)直腸癌細胞Bcl-xL的分子機制和功能研究 第二部分：水飛薊賓預(yù)防小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

3 呂永坤;微生物合成水飛薊賓的合成生物學(xué)研究[D];江南大學(xué);2018年

4 李林昊;水飛薊賓抗紫外線照射誘導(dǎo)的細胞凋亡作用機制研究[D];沈陽藥科大學(xué);2006年

5 周黎光;水飛薊賓對卵巢癌細胞紫杉醇敏感性和侵襲力影響的實驗研究[D];山東大學(xué);2008年

6 王言才;水飛薊賓納米晶釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建與評價[D];山東大學(xué);2011年

7 陶巧鳳;生姜化學(xué)成分和水飛薊賓衍生物的分析與活性評價[D];浙江大學(xué);2010年

8 曾津;水飛薊賓膀胱灌注抑制大鼠膀胱癌發(fā)生及其誘導(dǎo)膀胱癌細胞凋亡的機制研究[D];西安交通大學(xué);2011年

9 張元新;水飛薊賓對人宮頸癌和胃癌細胞凋亡作用及機制研究[D];吉林大學(xué);2012年

10 宋曉宇;水飛薊賓對阿爾茨海默病動物模型的保護作用及機制研究[D];沈陽藥科大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 于明;水飛薊賓抗腫瘤及對神經(jīng)元細胞保護作用機制的研究[D];吉林化工學(xué)院;2019年

2 劉揚揚;可控式水飛薊賓納米結(jié)晶給藥系統(tǒng)的研究[D];齊魯工業(yè)大學(xué);2019年

3 高陽;反向原子自由基轉(zhuǎn)移法制備護肝成分水飛薊賓印跡材料及其吸附性能[D];南華大學(xué);2018年

4 趙茂吉;水飛薊賓體外抑菌作用及抑菌機制的研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 李洋;水飛薊賓誘導(dǎo)細胞自噬改善高果糖所致HepG2細胞脂質(zhì)沉積的作用及機制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

6 李晨龍;磷脂復(fù)合物與納米混懸劑改善脫氫水飛薊賓溶解性的研究[D];大連理工大學(xué);2018年

7 唐輝;超重力反應(yīng)沉淀法制備水飛薊賓納米顆粒及膠囊的研究[D];北京化工大學(xué);2018年

8 高潔麗;水飛薊賓的分離鑒定、質(zhì)量控制及其片劑降血脂作用研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2014年

9 李金柱;水飛薊賓衍生物的合成及活性研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

10 周靜;異水飛薊賓活化NRF2/ARE信號緩解Aβ_(25-35)誘導(dǎo)的HT-22細胞氧化應(yīng)激損傷[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2017年

本文編號：2789310