發(fā)布時(shí)間：2020-08-03 17:55

【摘要】：本論文構(gòu)建了一種基于靜電噴霧技術(shù)的具有生物粘附性核殼結(jié)構(gòu)型的藥物傳遞系統(tǒng),將固體分散體和生物粘附技術(shù)相結(jié)合以改善BCS IV類藥物替格瑞洛溶解度低、生物利用度差的問(wèn)題�？朔娓袢鹇逶隗w內(nèi)難溶、難吸收的缺點(diǎn),探索難溶、難吸收藥物提高生物利用度的可行性,為難溶、難吸收類藥物劑型的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。同時(shí),對(duì)于促進(jìn)學(xué)科之間的交叉應(yīng)用,推動(dòng)新劑型的開(kāi)發(fā)和新劑型藥物作用機(jī)理的評(píng)價(jià)有重要的科學(xué)意義。第一部分綜述本部分主要圍繞靜電噴霧技術(shù)原理、發(fā)展進(jìn)行闡述,分別對(duì)單軸和同軸靜電噴霧技術(shù)進(jìn)行介紹,另外對(duì)靜電噴霧技術(shù)的影響因素如表面張力、液體粘度、載體分子量、溶液電導(dǎo)率、電場(chǎng)電壓、溶液流速、接收距離和針頭內(nèi)徑進(jìn)行詳細(xì)的介紹;同時(shí),對(duì)固體分散體和生物粘附材料的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述;最后介紹了本文的模型藥物-替格瑞洛的理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)等。為后續(xù)論文實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行打好基礎(chǔ)。第二部分制劑前研究建立了一種替格瑞洛體外樣品的分析方法,該方法采用紫外分光光度儀檢測(cè)樣品吸光度進(jìn)而計(jì)算含量。其方法學(xué)結(jié)果顯示,該方法專屬性好、靈敏度高制劑中輔料不會(huì)影響替格瑞洛的含量檢測(cè),且替格瑞洛濃度在1~25μg/mL之間線性關(guān)系較好;替格瑞洛樣品的精密度(日間、日內(nèi))低于2%,回收率在98%~102%之間,樣品在72 h內(nèi)穩(wěn)定性好。油水分配系數(shù)考察表明,替格瑞洛在正辛醇-水體系中的logP值為1.65,說(shuō)明藥物脂溶性好、水溶性差。并建立了高效液相色譜法檢測(cè)替格瑞洛小腸吸收實(shí)驗(yàn)樣品,其方法學(xué)考察結(jié)果符合要求。通過(guò)體腸灌流法研究了替格瑞洛原料藥在大鼠各腸段的吸收情況,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,所選腸段對(duì)替格瑞洛原料藥的吸收較小,替格瑞洛原料藥在空腸處吸收最佳。第三部分單軸靜電噴霧替格瑞洛固體分散體的制備及體外評(píng)價(jià)本部分以核層-替格瑞洛固體分散體(Ticagrelor solid dispersion,T-SD)的形態(tài)特征、收率等為指標(biāo),通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)將T-SD的制備條件進(jìn)行了優(yōu)化:載體為泊洛沙姆188、藥載比為1:3;優(yōu)化工藝參數(shù)為:流速0.15mm/min、接收距離18cm、正電壓18 kV,針頭內(nèi)徑0.5 mm。電鏡掃描結(jié)果顯示,靜電噴霧制備的T-SD粒徑約為760 nm,樣品呈球狀顆粒。DSC結(jié)果顯示,樣品中的替格瑞洛主要以無(wú)定型形態(tài)存在。體外釋放結(jié)果表明,替格瑞洛制備成固體分散體后5min的累積溶出度約60%,比原料藥高出50%;T-SD在90min時(shí)的累積溶出度高達(dá)90%,比原料藥高出40%,體外溶出度明顯提高。第四部分同軸靜電噴霧技術(shù)制備核殼結(jié)構(gòu)的生物粘附型替格瑞洛固體分散體的工藝優(yōu)化及其體外評(píng)價(jià)本章采用同軸靜電噴霧技術(shù)以生物粘附材料為殼層,成功制備了替格瑞洛生物粘附型固體分散體(Ticagrelor bioadhesive solid dispersion,T-BSD),以樣品的粘附力、溶出度、包封率為指標(biāo),對(duì)殼層生物粘附材料種類、材料的加入量、工藝參數(shù)進(jìn)行了考察,確定生物粘附型殼層材料為Carbomer 940,加入量為150mg,優(yōu)化的工藝參數(shù)為:正電壓18 kV、負(fù)電壓-2KV、距離18 cm、同軸噴頭18G/21G、殼層流速0.1 mm/min、核層流速0.15mm/min。樣品掃描電鏡圖顯示,替格瑞洛生物粘附型制劑粒徑約為1μm、呈規(guī)則的球狀顆粒,同時(shí)將T-BSD樣品在激光共聚焦顯微鏡(LSCM)進(jìn)行檢測(cè),可觀察到其具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)。體外釋藥結(jié)果表明,同軸靜電噴霧制劑的溶出度低于替格瑞洛固體分散體,但相比原料藥有所提高。釋藥機(jī)理研究結(jié)果表明:替格瑞洛軸靜電噴霧制劑在含0.01%吐溫80的pH1.0鹽酸介質(zhì)中的釋放為Fickian擴(kuò)散。在T-SD和T-BSD生物粘附力測(cè)定結(jié)果中,T-BSD在各腸段的粘附效果均有較大提高。第五部分T-SD和T-BSD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究本章建立了替格瑞洛體內(nèi)樣品的處理方法,通過(guò)高效液相色譜法分析替格瑞洛及其靜電噴霧制劑的大鼠體內(nèi)樣品的血藥濃度,對(duì)其方法學(xué)進(jìn)行考察,結(jié)果顯示替格瑞洛的含量測(cè)定不受空白血漿的影響,且此體內(nèi)分析方法的回收率高、專屬性好、精密度好,方法學(xué)符合要求。同時(shí),對(duì)替格瑞洛原料藥及其單軸固體分散體、同軸核殼生物粘附型固體分散體進(jìn)行SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。使用藥動(dòng)學(xué)軟件DAS進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)分析,結(jié)果表明:原料藥、單軸固體分散體、同軸核殼生物粘附型制劑半衰期(t_(1/2))為11.21 h,9.28h和12.09 h;平均滯留時(shí)間MRT為8.618 h,7.277h和9.441h;T_(max)分別為1 h,2 h和4 h,說(shuō)明T-BSD能延長(zhǎng)其在體內(nèi)的停留時(shí)間。原料藥的C_(max)為367.32 ng/mL,單軸固體分散體的C_(max)提高至868.32 ng/mL,同軸核殼生物粘附型制劑的C_(max)則為846.27 ng/mL,說(shuō)明單同軸靜電噴霧制劑均能提高替格瑞洛的溶解度;單軸固體分散體和同軸核殼生物粘附型制劑的相對(duì)生物利用度分別達(dá)到219.4%和430.4%,說(shuō)明靜電噴霧制備的替格瑞洛固體分散體、替格瑞洛核殼結(jié)構(gòu)生物粘附型制劑可顯著改善藥物在體內(nèi)的吸收。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文鼠，雄性，220-250 g （江蘇大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）與結(jié)果瑞洛體外分析方法的建立格瑞洛檢測(cè)波長(zhǎng)的確定取 10mg 替格瑞洛對(duì)照品于 100mL 容量瓶中，以少量甲醇溶解后定容，瑞洛母液。用甲醇將母液稀釋為 20μg/mL，進(jìn)行紫外掃描，檢測(cè)替格瑞。檢測(cè)結(jié)果如圖 2.1 所示。

圖 2.2 空白溶劑(A)、空白輔料(B) 、替格瑞洛原料藥(C)全波長(zhǎng)掃描圖igure 2.2 Full-wavelength scan of blank solvent(A), blank excipient(B) , Ticagrelor bulk d 2.2 可知替格瑞洛原料藥在 255、295、300nm 處都有較大吸收峰，而在300 nm 處，空白輔料和空白溶劑在 300 nm 處無(wú)吸收，因此不會(huì)對(duì)替格瑞影響，說(shuō)明這種方法專屬性好。 濾膜吸附含 10mgT-BSD（T-SD）加入 100mL 的容量瓶中，甲醇溶解定容至刻度分別采用 6000 rpm 離心 5 分鐘、濾膜濾去 1 mL 濾液、濾膜濾去 3 mL 5mL 濾液進(jìn)行處理，每種處理方法制備兩份樣品，將制備的樣品在 300n入標(biāo)曲計(jì)算替格瑞洛的含量，結(jié)果如下表。表 2.8 濾膜吸附對(duì)替格瑞洛含量的影響Table 2.8 Effect of membrane adsorption on Ticagrelor contentMethod Content（%） RSD（%）

.3 不同藥載比的 T-BSD 在藥典介質(zhì)溶出度（A：藥載比=1:1；B 藥載比=1:3；C 藥載re 2.3 Dissolution of Pharmacopoeia in T-BSD with different Drug to carrier ratio(A: Druratio = 1:1; B Drug to carrier ratio = 1:3; C Drug to carrier ratio = 1:5) 2.3 可以看出，不同藥載比的 T-BSD 樣品在藥典規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出太處方優(yōu)劣，需要降低吐溫 80 的加入量。多次預(yù)試驗(yàn)后最終確定加入吐溫1%，將不同藥載比 T-BSD 樣品在含 0.01%吐溫 80 的溶出介質(zhì)中溶出結(jié)果

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉武蘭;周志艷;陳盛德;羅錫文;蘭玉彬;;航空靜電噴霧技術(shù)現(xiàn)狀及其在植保無(wú)人機(jī)中應(yīng)用的思考[J];農(nóng)機(jī)化研究;2018年05期

2 陳成功;邱白晶;石碩;沈偉;;靜電噴霧技術(shù)國(guó)內(nèi)外研究綜述[J];農(nóng)業(yè)裝備技術(shù);2017年03期

3 鐘鋼;;航空靜電噴霧技術(shù)裝備研究現(xiàn)狀[J];農(nóng)業(yè)科技與裝備;2017年07期

4 史曉賢;;高靜電噴霧技術(shù)在小麥、瓜類主要病蟲害上的應(yīng)用推廣[J];北京農(nóng)業(yè);2015年24期

5 劉剛;;全國(guó)靜電噴霧技術(shù)交流會(huì)在蘇州舉辦[J];農(nóng)藥市場(chǎng)信息;2013年22期

6 顧曉杰;秦雯;朱云峰;莊祥生;;靜電噴霧技術(shù)在植保機(jī)械的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用[J];農(nóng)機(jī)市場(chǎng);2013年08期

7 鄧鑫;;靜電噴霧技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀與展望[J];科學(xué)咨詢(科技管理);2010年08期

8 黃貴;王順喜;王繼承;;靜電噴霧技術(shù)研究與應(yīng)用進(jìn)展[J];中國(guó)植保導(dǎo)刊;2008年01期

9 茹煜,鄭加強(qiáng),周宏平;風(fēng)送式靜電噴霧技術(shù)防治林木病蟲害研究與展望[J];世界林業(yè)研究;2005年03期

10 余泳昌,王保華;靜電噴霧技術(shù)綜述[J];農(nóng)業(yè)與技術(shù);2004年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前6條

1 楊方;張麗麗;王潤(rùn)濤;;靜電噴霧技術(shù)的研究[A];黑龍江省農(nóng)業(yè)工程學(xué)會(huì)2011學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

2 周宏平;茹煜;舒朝然;鄭加強(qiáng);朱和平;;應(yīng)用于直升機(jī)的航空靜電噴霧系統(tǒng)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)研究[A];第二屆中國(guó)林業(yè)學(xué)術(shù)大會(huì)——S12 現(xiàn)代林業(yè)技術(shù)裝備創(chuàng)新發(fā)展論文集[C];2009年

3 王禮華;張全超;衛(wèi)志美;王孝軍;楊杰;;靜噴制備模板印跡微球?qū)﹄p酚A的清除[A];2012年全國(guó)高分子材料科學(xué)與工程研討會(huì)學(xué)術(shù)論文集（上冊(cè)）[C];2012年

4 邸建城;王洋;于吉紅;;同軸噴霧技術(shù)制備中空分子篩膠囊[A];第十三屆固態(tài)化學(xué)與無(wú)機(jī)合成學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2014年

5 翟雯雯;;我國(guó)林果生產(chǎn)機(jī)械化先進(jìn)技術(shù)及機(jī)具介紹[A];走中國(guó)特色農(nóng)業(yè)機(jī)械化道路——中國(guó)農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)會(huì)2008年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（下冊(cè)）[C];2008年

6 翟雯雯;;我國(guó)林果生產(chǎn)機(jī)械化先進(jìn)技術(shù)及機(jī)具介紹[A];走中國(guó)特色農(nóng)業(yè)機(jī)械化道路——中國(guó)農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)會(huì)2008年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（上冊(cè)）[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前8條

1 張永杰;農(nóng)藥使用新方法[N];山西科技報(bào);2003年

2 ;農(nóng)藥使用新技術(shù)[N];中華合作時(shí)報(bào);2002年

3 本報(bào)記者 李鶴　鄧曉霞;馬坊鎮(zhèn)上的大學(xué)生“村官”[N];人民日?qǐng)?bào);2009年

4 胡唯元;畜禽：讓它咋長(zhǎng)就咋長(zhǎng)[N];科技日?qǐng)?bào);2004年

5 郭貴明;農(nóng)藥噴施新技術(shù)（上）[N];山西科技報(bào);2000年

6 袁炎長(zhǎng);節(jié)省農(nóng)藥噴施新方法[N];福建科技報(bào);2006年

7 永年縣農(nóng)牧局 郭曉坡;農(nóng)藥噴施新方法[N];河北科技報(bào);2013年

8 山東省昌樂(lè)縣農(nóng)業(yè)局 賈登三;“農(nóng)藥對(duì)靶噴灑”新技術(shù)實(shí)現(xiàn)“高、減、省”[N];河北科技報(bào);2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 姚箭;微米球形RDX、CL-20及其復(fù)合物的制備和性能研究[D];南京理工大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前9條

1 顧春光;基于同軸靜電噴霧技術(shù)的生物粘附型固體分散體的制備與評(píng)價(jià)[D];江蘇大學(xué);2019年

2 奚菊美;基于靜電噴霧技術(shù)的尼達(dá)尼布納米增溶與緩釋體系的構(gòu)建及體內(nèi)外評(píng)價(jià)[D];江蘇大學(xué);2016年

3 岳子雙;靜電噴霧技術(shù)制備石墨烯復(fù)合膜電極及其在儲(chǔ)能器件上的應(yīng)用[D];南昌大學(xué);2017年

4 楊敏;靜電噴霧法鈦氧系顆粒的制備及其電流變性能[D];大連理工大學(xué);2016年

5 吳勝利;風(fēng)送靜電噴霧試驗(yàn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)及研究[D];南京林業(yè)大學(xué);2011年

6 李芳麗;多功能靜電噴霧器的沉積特性研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

7 齊永勝;風(fēng)送式靜電農(nóng)藥噴灑技術(shù)研究[D];河北農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

8 侯永瑞;農(nóng)用航空靜電噴頭霧化機(jī)理與試驗(yàn)研究[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2017年

9 任叢;靜電噴霧技術(shù)優(yōu)化固體氧化物燃料電池陰極微結(jié)構(gòu)的應(yīng)用研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2779994