【摘要】：結晶是醫(yī)藥生產中重要的單元操作,超過90%的藥物活性組分均以晶體形式存在。晶體的平均粒徑及其分布顯著影響產品穩(wěn)定性、流動性等質量指標,是結晶過程優(yōu)化和控制的關鍵目標。傳統(tǒng)結晶過程優(yōu)化多停留在實驗設計和試錯階段,無法快速挖掘過程本質。近年來,過程分析技術的快速發(fā)展,已實現關鍵過程參數及產品多重質量指標的實時測量,成為強化過程控制的重要工具。本研究集成多種過程分析技術、多重數據分析處理方法和基于PID及過程模型的控制策略,構建結晶過程自動控制系統(tǒng)(Crystallization Process Automatic Control System,CPACS)。CPACS利用化學計量學建模,將采集得到的光譜、溫度等信息匯總,實時分析處理,從多變量角度挖掘過飽和度等關鍵變量的演變規(guī)律,加深對結晶過程的理解。近一步地,采用恒定過飽和度控制與基于群體粒數衡算(PB)模型等多種控制策略,對產品粒度進行調控。本研究以阿司匹林-乙醇體系為案例,驗證所構建CPACS在多重變量監(jiān)測、數據實時處理與關聯以及粒度分布控制的可行性。主要包含以下內容:(1)采集阿司匹林-乙醇體系的紫外光譜,使用遺傳算法篩選建模有效波段,以偏最小二乘法(PLS)建立濃度預測模型,所建立模型對訓練集與驗證集數據的預測值與實驗值的相對誤差在±2.53%以內,實現實驗范圍濃度準確預測。在此基礎上,利用CPACS對阿司匹林在乙醇中溶解度自動測量。與重量法對比,平均相對誤差為3.28%。采用多個經典熱力學方程對數據擬合,相關系數均大于0.9991;(2)利用CPACS測定體系介穩(wěn)區(qū),相較濁度法,本方法更靈敏。結果表明介穩(wěn)區(qū)寬度隨降溫速率增大而變寬,隨攪拌速率增大而變窄;(3)以PB模型和質量守恒方程為基礎,模擬結晶過程溶液濃度與粒度變化,并以濃度模擬值與CPACS獲取實驗值的殘差平方和為目標函數,對晶體生長動力學參數進行估計。采用三維成像系統(tǒng)驗證估算參數,生長速率數量級相同,平均相對誤差為13.55%;(4)CPACS采用PID控制溶液維持在恒定的過飽和度,獲取粒度分布更窄的產品。另一方面,以平均粒徑為350μm為目標,通過PB模型優(yōu)化出最佳降溫曲線,并利用此降溫曲線控制結晶過程,最終獲取平均粒度為347μm的產品。
【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1
【圖文】：

圖 1-1 結晶控制策略的分類Figure 1-1 Classification of Crystallization Control Strategies1.2.1 非模型控制策略非模型控制策略是基于過程分析技術（PAT）實時獲取結晶過程的信息并反饋控制的方法。非模型控制策略包含了（1）簡單的線性冷卻（或者恒定反溶劑添加速率）的控制；（2）過飽和度控制（Supersaturation Control, SSC）或稱為濃度反饋控制法（ConcentrationFeedbackControl,CFC）[9-11]；（3）直接成核控制(DirectNucleationControl,DNC)[12, 13]；（4）直接成核與過飽和度控制結合法（DNC-SSC）。雖然第一類傳統(tǒng)的開環(huán)控制方法是無模型的，但它們通常與其他無模型策略分開討論，這實際上說明結晶控制并不是簡單的線性冷卻或恒定的反溶劑添加的簡單技術。過飽和控制的目的是將工況進行控制以從相圖中確定的期望操作曲線的變化。為了確定相圖中結晶過程的當前狀態(tài)，

圖 1-2 直接成核控制過程變量隨時間的變化趨勢圖[14]ure 1-2 Trend chart of variables of direct nucleation control process over tim圖 1-3 直接成核控制溫度變化軌跡及產品質量對比[14]omparison on temperature change track and product quality of direct nuclea型控制策略

圖 1-3 直接成核控制溫度變化軌跡及產品質量對比[14]e 1-3 Comparison on temperature change track and product quality of direct nucleati于模型控制策略晶過程中，基于模型控制的策略可以追溯到上世紀 70 年代，Mullin[示了程序降溫策略的優(yōu)點。從此，特別是最近十年，基于模型的產品化控制已經取得了重大進展[17]�；谀Ｐ涂刂撇呗缘膬�(yōu)點是可以提供者操作工藝，特別是當設計合適的時候，獲取目標產品需要的實驗量實驗方案。但是基于模型的優(yōu)化容易受到一系列如由于設備限制的約溫度值、最大和最小冷卻速率、最大結晶器體積和反溶劑添加速率的產率約束以及產品質量約束[18, 19]。基于模型控制策略加深了對結晶過流體動力學更方便實驗的放大[20]。

【參考文獻】

相關期刊論文 前7條

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本文編號：2755817