【摘要】：基因毒性雜質(zhì)具有低濃度、高風(fēng)險(xiǎn)特征,將對(duì)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈遺傳毒性作用,且嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。隨著監(jiān)管要求的日益嚴(yán)格,基因毒性雜質(zhì)已成為累及藥品研發(fā)成本和上市時(shí)間的重要負(fù)面因素。故通過對(duì)原料藥所用基本原料及可能發(fā)生的副反應(yīng)進(jìn)行研究,并預(yù)先檢測(cè)以確定原料藥中可能存在或潛在的基因毒性雜質(zhì)勢(shì)在必行。本研究課題源于上海市某醫(yī)藥公司原料藥項(xiàng)目的子課題“原料藥分析方法的開發(fā)與驗(yàn)證”,針對(duì)公司的生產(chǎn)要求和實(shí)際因素,需開發(fā)一組經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的原料藥基因毒性雜質(zhì)分析方法,以滿足雙方認(rèn)可的驗(yàn)證方案。鑒此,本文分別選用高效液相色譜法和超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測(cè)原料藥中的甲醛和對(duì)氨基苯磺酸鈉,并對(duì)方法進(jìn)行優(yōu)化。在基于基質(zhì)效應(yīng)和方法學(xué)驗(yàn)證角度的前提下,本文對(duì)兩種方法分別進(jìn)行了系統(tǒng)適用性、精密度、線性、準(zhǔn)確度、耐用性等考察指標(biāo),結(jié)果表明兩種方法都具有較低的檢測(cè)限及較好的回收率和精密度,即具有較好的準(zhǔn)確度和可靠性,可滿足檢測(cè)要求。利用這兩種方法檢測(cè)原料藥中的目標(biāo)物殘留量,所得結(jié)論如下:(1)對(duì)于基因毒性雜質(zhì)甲醛:在樣品前處理和液相色譜條件優(yōu)化的基礎(chǔ)上,再對(duì)高效液相色譜檢測(cè)甲醛的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明:方法系統(tǒng)適應(yīng)性和專屬性良好,高效液相色譜峰型良好,與相鄰峰間無干擾,加標(biāo)樣品保留時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)溶液中目標(biāo)物保留時(shí)間一致;最低檢測(cè)限為0.02μg/mL,定量限達(dá)0.04μg/mL;方法線性良好,線性范圍為0.04-0.30μg/mL(線性相關(guān)系數(shù)r=0.9999);在高、中、低三個(gè)濃度的加標(biāo)回收率試驗(yàn)中,平均回收率為95.0%;在重復(fù)性和中間精密度試驗(yàn)中,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)分別為1.8%和1.2%;在耐用性和溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)中,方法表現(xiàn)出可靠性。(2)對(duì)于潛在基因毒性雜質(zhì)對(duì)氨基苯磺酸鈉:在質(zhì)譜和液相色譜條件選擇優(yōu)化的基礎(chǔ)上,再對(duì)超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)對(duì)氨基苯磺酸鈉的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明:方法系統(tǒng)適應(yīng)性良好,目標(biāo)物分離效果明顯,與相鄰峰間無干擾,加標(biāo)樣品保留時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)溶液中目標(biāo)物保留時(shí)間一致;最低檢測(cè)限為9.8680 ng/mL,定量限達(dá)29.6039 ng/mL;方法線性良好,線性范圍為0.03-0.05μg/mL(線性相關(guān)系數(shù)r=0.9986);在高、中、低三個(gè)濃度的加標(biāo)回收率試驗(yàn)中,平均回收率為84.1%;在重復(fù)性和中間精密度試驗(yàn)中,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)分別為7.3%和2.9%;在耐用性和溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)中,方法表現(xiàn)出可靠性。(3)經(jīng)過連續(xù)四批樣品的檢測(cè),結(jié)果表明甲醛在原料藥中的殘留量為4-18 mg/kg,而對(duì)氨基苯磺酸鈉在原料藥中無殘留。
【學(xué)位授予單位】：東華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：O657;TQ460.72
【圖文】：

雜質(zhì)每日允許最大攝入量/（μg/d）對(duì)應(yīng)給藥時(shí)間/（d）FDA EM120 <14 60 14～30 <20 30～90 <10 90～180 <15 180～360 <31.5 >360 >31-3 是控制和檢測(cè)基因毒性雜質(zhì)的流程圖（或稱為決策樹），從程圖涉及到基因毒性雜質(zhì)的鑒定和控制方案，可以通過控制原部分環(huán)節(jié)來有效地降低基因毒性雜質(zhì)的殘留和患者給藥風(fēng)險(xiǎn)。否雜質(zhì)是否是基因毒性雜質(zhì)？正常服藥

圖 1-4 常見藥物分析方法圖和對(duì)氨基苯磺酸鈉的分析方法中，每個(gè)科研工作者所實(shí)驗(yàn)條件和基質(zhì)的影響，還有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求各采用的方法各有側(cè)重及優(yōu)劣。但實(shí)際生產(chǎn)檢測(cè)中，對(duì)毒性雜質(zhì)含量的測(cè)定，多采用色譜或質(zhì)譜法[38-41]，并方法是醫(yī)藥行業(yè)的首選。雜質(zhì)甲醛

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本文編號(hào)：2712576