【摘要】：腦腫瘤是目前威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。但在腦腫瘤治療過程中,由于血腦屏障的存在,藥物進(jìn)入腦部腫瘤的劑量嚴(yán)重不足,制約了藥物療效。為此,本課題從腦部腫瘤的生理環(huán)境特點出發(fā),以阿霉素(DOX)為模型藥物,以符合生理環(huán)境要求的粒徑脂質(zhì)體為載體,利用分子模擬設(shè)計出合理的短肽序列,然后和細(xì)胞穿透肽對脂質(zhì)體進(jìn)行雙修飾,從而構(gòu)建出的載藥系統(tǒng)。提高靶向細(xì)胞的攝取,進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤的效果。本課題研究包括為以下三方面:(1)多肽設(shè)計:由于目前的配體氨基酸序列具有較多的氨基酸,分子量較大,合成費用高,本研究利用計算機(jī)分子模擬軟件在對目前已有的配體氨基酸進(jìn)行模擬分析基礎(chǔ)上,確定配體和受體的結(jié)合位點,進(jìn)一步通過GROMACS在水環(huán)境下進(jìn)行動力學(xué)模擬,確定候選序列;(2)雙修飾阿霉素脂質(zhì)體制備:采用薄膜-超聲分散法制備出能夠滿足要求的脂質(zhì)體(LIP),以粒徑和電位作為主要的考察指標(biāo),建立最優(yōu)的制備工藝。進(jìn)而利用pH梯度法進(jìn)行藥物阿霉素的加載,最后在利用后插入法將PEG鏈插入阿霉素脂質(zhì)體的表面,制備出一系列阿霉素脂質(zhì)體:空白脂質(zhì)體(LIP)、阿霉素脂質(zhì)體(LIP/DOX)、單配體修飾阿霉素脂質(zhì)體(LIP-PEG-IR12/DOX,LIP-PEGRC8/DOX)、雙配體修飾阿霉素脂質(zhì)體(LIP-PEG-RC8-IR12/DOX),并對其包封率,粒徑等性質(zhì)的觀察。結(jié)果顯示出各個類型的脂質(zhì)體的粒徑平均在100nm左右,包封率在75%左右,符合治療腦部腫瘤所用藥物載體的性能要求。(3)阿霉素脂質(zhì)體的體外研究。利用激光共聚焦對制備的阿霉素脂質(zhì)體的細(xì)胞攝取進(jìn)行定性分析。實驗結(jié)果顯示,無修飾的阿霉素脂質(zhì)體在同一時間點進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的熒光效果不如有配體修飾的阿霉素脂質(zhì)體的熒光強(qiáng)度高。再進(jìn)一步利用流式細(xì)胞儀進(jìn)行定量分析,以不處理的細(xì)胞為空白對照組,結(jié)果顯示雙配體修飾的藥物載體藥物遞送效果最佳。采用MTT方法,利用酶標(biāo)儀對不同載藥體系對Neuro-2a細(xì)胞的毒性進(jìn)行分析。結(jié)果表明,配體修飾的載體其細(xì)胞成活率比無修飾體系降低了近2倍。 【學(xué)位授予單位】：安徽工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1

【圖文】：

（A-C）nAChR的組織和結(jié)構(gòu)

圖 1-2 血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)組成1.3.1 內(nèi)皮細(xì)胞EC 通常通過緊密連接（TJS）和粘附連接（AJS）連接在一個連接復(fù)合體上,通過電子顯微鏡的觀察已經(jīng)鑒定了這些特定 ECs 與周圍組織的不同形態(tài)和代謝特征,其中最重要的包括：（1）內(nèi)皮細(xì)胞在它們各自相鄰區(qū)域形成緊密連接，而且在細(xì)胞的表面由幾個跨膜蛋白相互作用產(chǎn)生并伸入細(xì)胞與細(xì)胞之間的間隙進(jìn)行有效地封閉,從而限制了從大腦內(nèi)側(cè)到細(xì)胞外機(jī)制的滲透[37, 38]；（2）內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)缺乏通常存在于周圍組織毛細(xì)血管中的開窗[39]；（3）與外周內(nèi)皮細(xì)胞相比,吞飲小囊泡更少[40]；（4）更多的線粒體,提示重要的代謝活動[41]。對組成血腦屏障的細(xì)胞類型來說內(nèi)皮細(xì)胞是最重要的組成成分，，內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密相互連接，在細(xì)胞的頂端區(qū)域形成帶狀結(jié)構(gòu)，形成覆蓋毛細(xì)血管內(nèi)表面的連續(xù)片。從形態(tài)功能角度來看,腦內(nèi)皮細(xì)胞也具有內(nèi)皮樣細(xì)胞特征和上皮樣細(xì)胞的特征，如連續(xù)緊密線

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本文編號：2712430