發(fā)布時(shí)間：2020-06-12 21:10

【摘要】：本文研究工作分為兩部分,第一部分是天然產(chǎn)物endolides A和B的全合成研究,第二部分是天然產(chǎn)物rhizonin A的全合成研究。Endolides A和B是從海綿衍生真菌Stachylidium sp.中分離而來(lái),這兩個(gè)天然產(chǎn)物都是12元環(huán)的均環(huán)肽化合物,且都是由四個(gè)L型的氨基酸殘基組成,分子結(jié)構(gòu)中含有著非常罕見的3-(3-呋喃)-丙氨酸殘基。在生物活性測(cè)試中發(fā)現(xiàn),endolide A具有保護(hù)加壓素受體1A(V1AR或AVPR1A)的作用,K_i為7.04μM;endolide B具有保護(hù)5-羥色胺受體2B(5-HT_(2B))的作用,K_i為0.77μM。在endolides A和B的全合成過(guò)程中,本文從N-Boc保護(hù)的碘代絲氨酸開始,用Negishi交叉偶聯(lián)的方法非常高效的得到了3-(3-呋喃)-L-丙氨酸衍生物,隨后經(jīng)過(guò)嘗試,我們通過(guò)幾步接肽反應(yīng)得到四肽的關(guān)環(huán)前體,用T_3P做為關(guān)環(huán)試劑,在氮甲基位點(diǎn)關(guān)環(huán)。整個(gè)合成的最長(zhǎng)線性步驟都為12步,endolide A的總收率為16.2%;endolide B的總收率為16.0%。從而完成了endolides A和B的首次全合成。1983年,Pieter S.Steyn等人從培養(yǎng)的真菌根霉小孢子菌株中,分離得到了天然產(chǎn)物rhizonin A,后來(lái)在2007年的一篇研究報(bào)道證明,rhizonin A來(lái)自于一種屬于伯克霍爾德菌屬的細(xì)菌,這種細(xì)菌生存在真菌的胞液內(nèi)。Rhizonin A是一個(gè)21元環(huán)的均環(huán)肽化合物,由七個(gè)不同的氨基殘基組成,其中包含有一個(gè)3-(3-呋喃)-L-NMe-丙氨酸殘基和一個(gè)3-(3-呋喃)-D-NMe-丙氨酸殘基。相關(guān)的生物活性測(cè)試表明,rhizonin A具有很嚴(yán)重的肝毒性,還有使體重減小和促進(jìn)種子發(fā)芽及生長(zhǎng)的作用。Rhizonin A的首次全合成是由Daisuke Uemura課題組在2009年完成,但其合成路線達(dá)17步,且總收率不到1.2%。本文在前面3-(3-呋喃)-丙氨氨酸衍生物的合成基礎(chǔ)上,對(duì)rhizonin A的全合成進(jìn)行了研究。最后以最長(zhǎng)線性步驟9步,總收率10.7%的結(jié)果完成了天然產(chǎn)物rhizonin A的全合成研究。
【圖文】：

2圖 1.1 環(huán)肽天然產(chǎn)物示例合成的意義肽類天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成研究有著很重要的意義，一是由于很多環(huán)肽類顯著的生物活性，且具備著良好的治療作用和潛在的藥用價(jià)值；二是由物在自然界含量低，分離得到的量極少；三是通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物的全合成正化合物的構(gòu)型�；钚耘c藥用價(jià)值類化合物在自然界中的分布十分廣泛，動(dòng)物、植物、海洋生物、放線菌

末端氨基和羧基，可以抵抗肽鏈端解酶對(duì)它的降解。一些環(huán)肽天然產(chǎn)物還可以通過(guò)膜，比如 cyclosporinA 就是一個(gè)很好的具有膜滲透性的例子，后來(lái)的研究也表明，類藥物比直鏈肽藥的膜滲透性能好[11,12]�？傊�，環(huán)狀結(jié)構(gòu)的剛性，受體的選擇性，化學(xué)的穩(wěn)定性以及膜通透性，這些特性使環(huán)肽類化合物具有成為治療藥物和生物工巨大潛力。環(huán)肽類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有廣泛的生物活性，包括抗菌活性、免疫抑性、抗腫瘤活性等。在抗菌活性方面，如 tyrocidine 和 gramicidin S 就是很好的例子。Tyrocidine 早在年就被做為殺菌劑使用[13]，，最初它被鑒定為是沒有末端自由基的氨基酸，因此推測(cè)合物結(jié)構(gòu)是由末端氨基和羧基構(gòu)成酰胺鍵的一個(gè)環(huán)狀化合物[14]。Gramicidin S 也是具有抗菌活性的環(huán)肽天然產(chǎn)物。Tyrothricin[15]是 tyrocidine 和 gramicidin 的混合物，第一個(gè)商業(yè)抗生素，直到現(xiàn)在還在臨床上有使用。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ28;TQ460.1

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