【摘要】：鹽酸帕唑帕尼,化學(xué)名5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽,是當(dāng)前抗癌藥的研究熱點(diǎn)。本文總結(jié)并優(yōu)化了帕唑帕尼的合成路線。新工藝以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑?yàn)槠鹗荚?經(jīng)氮甲基化、還原、親核取代、二次氮甲基化、二次取代等五步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物帕唑帕尼,其中兩步氮甲基化反應(yīng)采用未見(jiàn)報(bào)道的新工藝----DMC/TBAB體系,并將還原反應(yīng)和親核取代反應(yīng)采取“一鍋法”完成,同時(shí)對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,使新工藝總收率達(dá)到69.0%(文獻(xiàn)收率32.3%),產(chǎn)品純度大于99.9%。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)過(guò)MS、NMR、HSQC、IR、UV、和DEPT-135°等分析方法的確證。優(yōu)化后各步工藝條件為:氮甲基化反應(yīng),3-甲基-6-硝基-2H-吲唑、TBAB、DMC、碳酸鉀的摩爾配比為1.0:2.7%:2.0:3.0,收率92.0%,純度≥98.0%;還原反應(yīng),化合物4、乙醇、5%鈀炭的摩爾配比為1.0:26.6:0.5%,反應(yīng)壓力0.4MPa,反應(yīng)溫度50~55℃;親核取代反應(yīng),化合物5、1,2-二氯嘧啶的摩爾配比為1.0:1.2。將還原反應(yīng)和親核取代反應(yīng)采取“一鍋法”后,反應(yīng)操作更簡(jiǎn)便,產(chǎn)物收率得到明顯提高,兩步收率達(dá)87.0%,純度≥98.0%;二次氮甲基化反應(yīng),化合物6、TB AB、DMC、碳酸鉀的摩爾配比為1.0:2.7%:2.0:3.0,其精制條件為,化合物7、乙醇與水的重量比為1.0:2.8:2.8,收率為90.0%,純度≥99.8%;二次取代反應(yīng),化合物7、5-氨基-2甲基苯磺酰胺、異丙醇的摩爾配比為1.0:105.0%:38.3,反應(yīng)溫度為80-85℃,收率95.8%,純度≥99.9%。
【圖文】：

Figure 1.1 Pazopanib hydrochloride內(nèi)外合成研究情況介紹閱可知[33-51]，帕唑帕尼的合成路線根基苯胺為起始原料，通過(guò)硝化、成環(huán) 個(gè)步驟的反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物；另一類是甲基化、還原、取代、甲基化和取代方法在操作步驟的繁瑣程度、反應(yīng)時(shí)面都有改善的空間。的三條路線優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)如下：等在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志上報(bào)道帕唑帕

圖 1.2 路線一Figure 1.2 Synthetic route 1路線一的優(yōu)點(diǎn)：該路線對(duì)化合物 2 和化合物 5 的反應(yīng)條件以及重結(jié)晶條件進(jìn)行了優(yōu)化，并將收率提高到了 75.3％。在制備化合物 4 時(shí)，用碘甲烷代替了污染嚴(yán)重的硫酸二甲酯和價(jià)格不菲的三甲基氧摀四氟硼酸鹽，簡(jiǎn)化了操作，該步收率為 87.6%。七步總收率 27.7%。路線一的缺點(diǎn)：其使用的試劑氯化亞錫和碳酸銫為劇毒化學(xué)物質(zhì)以及高污染試劑，不適合作為生產(chǎn)使用。路線二：Harris P. A.，Boloor A.，Cheung M. 在 J.M.C.上報(bào)道帕唑帕尼的合成[36]，路線見(jiàn)圖 1.3：路線二的特點(diǎn)分析：以鄰乙基苯胺為起始原料，，經(jīng)硝化、成環(huán)、硝基還原、
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.6

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2708955