發(fā)布時間：2020-05-06 15:00

【摘要】：環(huán)二肽(CDPs)作為許多活性天然產物的骨架,由于其獨特的生物和藥理活性,如抗腫瘤、抗菌、免疫調節(jié)等引起了人們的廣泛關注。作為最小的環(huán)肽化合物,CDPs不僅具有短肽分子良好的生物相容性、低免疫原性等優(yōu)點,剛性的結構還使得CDPs可以有效克服線型肽易酶解的缺點。但另一方面,CDPs優(yōu)異的結構剛性和形成氫鍵的能力又導致許多具有生物活性的CDPs在生物醫(yī)學應用中存在水溶性差、易結晶、生物利用度低等問題。近年來,無載體單組分納米藥物已成為一種有望克服這一難題的選擇。然而,由于CDPs結構的特殊性,與線型肽相比,CDPs納米結構的可控制備仍然存在一定的挑戰(zhàn)。鑒于CDPs自身的氫鍵、疏水作用和π-π堆積等相互作用力以及染料分子的π共軛結構與CDPs分子存在一定相互作用。為此,我們通過對CDPs分子間作用力進行調控以及借助染料分子實現(xiàn)了可控納米結構的制備以解決CDPs面臨的挑戰(zhàn),進而提高CDPs的生物利用度及其應用范圍。具體的研究包括:(1)發(fā)展了一種基于CDPs(cyclo-(Leu-Phe)(CLF))的多功能水凝膠。CLF基水凝膠不僅具有均勻納米纖維纏繞的三維網絡支架結構,在20-60℃的范圍內都可以保持良好的凝膠性質。CLF分子不同于線型二肽,它具有很強的柔韌性,不僅可以凝膠化純水,還可以凝膠化PBS、DMEM和酶溶液,其力學性能也得到了較好的改善。研究發(fā)現(xiàn)凝膠化性能優(yōu)越的主要原因是CLF分子間固有的氫鍵相互作用,同時疏水效應也有助于CLF分子對水的聚集。由CLF制備的水凝膠具有良好的穩(wěn)定性、可調節(jié)的流變特性以及在極端條件下的高穩(wěn)定性,這為開發(fā)用于生物醫(yī)學和工程應用的先進軟材料提供了新的思路。(2)基于兩親性染料分子介導的CDPs疏水自組裝,通過調控分子間氫鍵、π-π堆積等弱相互作用,獲得了在水溶液中分散性良好的環(huán)二肽納米帶。兩親性染料分子不僅為環(huán)二肽納米帶的制備提供了強疏水相互作用,還提供了足夠的靜電斥力來穩(wěn)定制備的組裝體。環(huán)二肽納米帶的形貌、大小可控,可以通過調控動力學參數(shù)得到不同長度的納米纖維及納米帶。同時,納米帶的結構促進了細胞對環(huán)二肽的攝取,有利于實現(xiàn)環(huán)二肽的抗腫瘤活性。此外,由于采用了功能性的染料分子,CDPs組裝體具有多種功能模式。例如ICG分子具有光熱性質,可以進行光聲成像實現(xiàn)了診療一體。本論文主要通過調控分子間的弱相互作用,制備了多種類型的環(huán)二肽納米結構,有效解決了環(huán)二肽水溶性差、易結晶的問題。更為重要的是,環(huán)二肽納米結構的調控不僅拓寬了肽基材料的應用范圍,還實現(xiàn)了環(huán)二肽分子的有效遞送,進而提高了環(huán)二肽的生物利用度并取得良好的抗腫瘤效果。
【圖文】：

自然界成為了多組分自組裝構建高度有序的功能性納米材料的靈感來源。通過多逡逑個組裝單元的自組裝能夠得到具有新興性質的材料，而這些性質不存在于他們各逡逑自組分中（如圖１．２）。因此，多組分自組裝在生物醫(yī)學、材料學等領域受到了越逡逑來越多的關注。逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋．邐Ｔ邐？邐，邐？邐．邋Ｔｅｍｐｌａｔｅ－ｄｒｉｖｅｎ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邐＿邐ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｌｉｇａｎｄ－邐ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ邐＾＊＊＊？？＊逡逑Ａ＋Ｂ逡逑—Ｃ逡逑＃邋（ＡＵＢ）逡逑？邋？靡邋／邐Ｎ逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋，邐，邐，邐邐邐，邐邐邋Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邋ｂａｓｅｄ邐ｓｃＭ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｏｎ邋ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ邋１邐；１邋？？？：？：邋．？邐ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｃｏｖａｌｅｎｔ逡逑ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ邐／ｆ邋？？邋？？邐ｃｏｎｊｕｇ

尤其是海洋微生物中分離得到［１７］。例如，從２００９年到２０１４年上半年，，逡逑來源于海洋微生物的環(huán)二肽占據(jù)了海洋生物中分離出的環(huán)二肽類化合物的９４％，逡逑如圖１．６所示［１８］。然而，環(huán)二肽在過去的很長一段時間內卻被認為是蛋白或者多逡逑肽分解的副產物而被忽視。對于環(huán)二肽最早的報道之一是１９２４年Ａｂｄｅｒｈａｄｅｎ和逡逑Ｋｏｍｍ對于環(huán)二肽形成的研宄。除了自然存在的環(huán)二肽外，環(huán)二肽分子還可以通逡逑過化學合成法包括固態(tài)高溫縮合等人工合成。逡逑４％邋１％１％邐□邋Ｍａｒｉｎｅ逡逑ａ（；0ｒｇｏｎｉａｎ逡逑ａｌｇａｅ逡逑圖１．６海洋生物中環(huán)二肽的分布Ｉ１８！逡逑Ｆｉｇ．邋１．６邋Ｔｈｅ邋ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｃｙｃｌｉｃ邋ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ邋ｒｅｐｏｒｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋ｍａｒｉｎｅ邋ｏｒｇａｎｉｓｍｓ１１８１逡逑１．２．３環(huán)二肽的活性逡逑環(huán)二肽作為天然活性產物的骨架，其生理活性引起了人們廣泛的關注。大量逡逑實驗表明，環(huán)二肽具有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤活性以及作為細胞信號分逡逑子、保護神經元等作用。而一種環(huán)二肽分子可能同時具有多種生物活性，例如逡逑６逡逑
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院過程工程研究所)
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R73-36;TQ464.7

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本文編號：2651455