發(fā)布時(shí)間：2020-04-14 05:34

【摘要】：惡性腫瘤已經(jīng)成為近幾年來威脅人類健康的重要疾病之一。腫瘤的治療和診斷是腫瘤研究的兩個(gè)重要的方向。癌癥的主要治療方法有外科手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、基因治療等,其中化療和基因治療是一種全身性的治療手段,但是這些治療方式普遍存在著各種各樣的缺陷。如化療存在著藥效短,毒副作用大等缺點(diǎn)。而基因治療存在著基因轉(zhuǎn)染效率低,易于在體內(nèi)發(fā)生降解等缺陷。這些問題都嚴(yán)重影響著臨床腫瘤治療的效果。隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步,各式各樣的腫瘤診斷技術(shù)也被開發(fā)了出來,如磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)等。造影劑是腫瘤成像技術(shù)中不可缺少的一部分,可以提高腫瘤組織成像的清晰度和分辨率。如何實(shí)現(xiàn)造影劑在腫瘤組織的富集也吸引了越來越多的科研人員的關(guān)注。聚合物納米膠束是近幾年來開發(fā)出來的一種納米載體,它可以用來負(fù)載化療藥物,基因藥物以及造影劑等,提高它們在腫瘤組織的富集水平,從而提高腫瘤的治療效果和成像準(zhǔn)確度,并且降低其他副作用。而通過對納米膠束結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì),還可以賦予其智能控釋藥物的特性。本文從納米膠束在腫瘤治療和診斷的應(yīng)用出發(fā),設(shè)計(jì)了不同的聚合物納米膠束,分別應(yīng)用于化療藥物、基因藥物和磁共振造影劑的輸送以及藥物的智能控釋。本論文主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:(1)陽離子聚合物膠束的制備及其遞送化療藥物進(jìn)行腫瘤治療的研究合成了一種新型的陽離子三嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯-支化聚乙烯亞胺(PEG-PBLAsp-hyPEI,PEAE)。該嵌段聚合物可以在水中自組裝成聚合物納米膠束,該膠束的最外層為親水性的PEG和hyPEI,PEG為膠束提供了良好的“隱身”效果,hyPEI使膠束表面帶正電荷從而促進(jìn)膠束進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。PBLAsp作為疏水性內(nèi)核可以有效地負(fù)載抗腫瘤藥物阿霉素(DOX),并且具有良好的生物相容性。藥物釋放實(shí)驗(yàn)證明膠束具有良好的藥物緩釋作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了載藥膠束可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,而聚合物膠束本身是低毒性的。以上結(jié)果證明了我們的聚合物膠束是一種性能優(yōu)異的化療藥物載體。(2)聚合物膠束用于聯(lián)合傳輸基因藥物和造影劑進(jìn)行診療一體化的研究小干擾RNA(siRNA)是基因治療中常用的基因藥物,它可以通過下調(diào)腫瘤的某些基因來抑制腫瘤的生長。超順磁四氧化三鐵(SPIO)是磁共振成像中常用的造影劑,它可以提高腫瘤等組織與正常組織的對比度。本部分將聚合物納米膠束同時(shí)負(fù)載siRNA和SPIO,實(shí)現(xiàn)了siRNA和SPIO的腫瘤內(nèi)高效共遞送。體外研究表明聚合物膠束可以高效地將SPIO和siRNA遞送進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)研究表明聚合物膠束可以有效地將SPIO和siRNA遞送到腫瘤組織內(nèi)。該體系拓展了載體的輸送功能,實(shí)現(xiàn)了基因藥物與造影劑的聯(lián)合輸送。(3)低氧敏感聚合物膠束的制備及其智能控釋化療藥物進(jìn)行腫瘤治療的研究設(shè)計(jì)并合成了一種新型具有低氧敏感基團(tuán)的聚乙二醇-聚谷氨酸硝基咪唑丙酯(PEG-P(LGlu-NI),PEGN)兩嵌段共聚物用于藥物控制釋放體系。該嵌段聚合物的親水段為PEG,具有良好的生物相容性和親水性。疏水段為P(LGlu-NI),可以負(fù)載疏水性藥物并且提高其水溶性。在缺氧環(huán)境和給電子試劑NADPH的共同作用下,它的疏水段可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水段,導(dǎo)致聚合物解體,從而快速釋放藥物。藥物釋放實(shí)驗(yàn)證明其具有低氧敏感控制釋放藥物的特性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了載藥膠束在低氧的條件下對腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制作用,而聚合物膠束本身是低毒性的。該載體是一種可以智能控釋化療藥物的新型載藥體系。
【圖文】：

是納米醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域，近幾年來發(fā)展非常迅速。納米藥物載體可以提高抗腫瘤藥物逡逑的水溶性，延長其血液內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，以及增強(qiáng)其在腫瘤組織的富集程度Ｗ。它逡逑包括傳統(tǒng)的表面活性劑、無機(jī)載體材料和聚合物納米載體等［４］。（圖１．１）常見的逡逑聚合物納米載體是聚合物膠束。逡逑Ｐｏｌｙｍｅｒ－Ｄｒｕｇ邋Ｃｏｎｉｕｇａｔｅ邋Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｄｒｕｇ邋Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ邋ＰｏｌＹｍｃｒ－Ｐｒｏｔｃｉｎ邋Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ邋Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｏｆｕ｜邋Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ邋Ｏｅｎｄｅｒｉｍｉｃ－Ｄｆｕｇ邋Ｃｏｎｊｕｆ邋ａｔｅ邋Ｄｒｕｇ／Ｎａｎｏ邋ＦｏｒｍｕＬａｔｉｏｎｉ逡逑１－１０邋ｎｍ邐Ｓ－１５邋ｎｍ邐Ｓ．１５ｎｍ邐ｎｍ邐５－５０邋ｎｍ邐ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ邋ｉｎ邋Ｇ？ｌ逡逑１－２００邋ｎｍ逡逑。＾邐＠S緬義希校錚歟恚澹媯椋翦澹停椋悖澹歟歟邋危校錚歟恚澹媯螅錚恚邋危蹋椋穡錚浚荊恚垮危校牛牽眨簦澹溴澹蹋椋穡錚簦錚恚危希潁媯幔睿椋悖歟睿錚潁簦幔睿椋沐澹茫錚歟歟錚椋溴危危幔睿錚蓿歟蟈義希保埃玻埃板澹睿礤危櫻希玻埃板澹睿礤危櫻埃保櫻板澹睿礤危擔(dān)埃保擔(dān)板澹睿礤危玻埃玻埃板澹睿礤危保矗椋埃埃睿礤義賢跡保被諛擅準(zhǔn)際醯囊┪锎萏逑擔(dān)族義暇酆銜錟擅捉菏捎誥哂械偷納鋃拘�，高的体闹J肺榷ㄐ院透叩腦匾╁義夏芰�，，受禂囁越绤步多惦y芯咳嗽鋇墓刈ⅲ郟擔(dān)擼罰蕁＞酆銜锝菏ǔＪ怯汕姿耐飪清義蝦褪杷哪諍斯鉤�，它通常是通过两亲谢浗嵌段或三嵌段共聚午澲]兇宰樽板義閑緯傻

本文編號(hào)：2626942