本文關鍵詞：調節(jié)性γδT細胞在急性移植物抗宿主病中的作用及機理研究

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【摘要】：研究背景及目的目前異基因造血干細胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病。移植物抗宿主病(Graft versus host disease,GVHD)是allo-HSCT后出現涉及到皮膚、肝臟、胃腸道等多個器官的全身性免疫性疾病,可以嚴重影響患者的生存質量和預后,也是當前制約allo-HSCT療效的最主要因素之一。目前在臨床上根據患者發(fā)病的病程和臨床表現的不同將其分為急性GVHD(Acute graft versus host disease, aGVHD)和慢性GVHD(Chroic graft versus host disease, cGVHD)兩種。相關文獻報道,在人類白細胞抗原(Human leucocyte antigen, HLA)相合同胞患者移植后aGVHD的發(fā)生率為30%-50%；在HLA不相合親緣和無關供者移植后aGVHD的發(fā)生率可高達60%-80%。aGVHD的發(fā)生機制主要是由于供者和受者之間主要和次要組織相容性抗原(Major histocompatibility complex, MHC)的不同激活了供者T細胞,然后引發(fā)的涉及到多組織、多器官的特異性免疫細胞及細胞因子、炎癥因子等釋放的一系列的復雜過程。目前關于aGVHD一線治療藥物主要是糖皮質激素,相關文獻報道其緩解率僅為50%左右；對糖皮質激素耐藥的aGVHD的二線治療藥物主要有他克莫司(Tacrolimus, FK506).抗CD25單克隆抗體、驍悉(Mycophenolate mofetil,MMF)、抗胸腺細胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ATG)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)等,但文獻報道這些藥物有效率僅為30%左右；而這些免疫抑制劑治療aGVHD的作用機制主要是通過抑制機體與免疫反應有關的細胞(T細胞、B細胞和巨噬細胞等)的增殖、分化,有效降低機體免疫反應,進而有效減輕組織、器官的損傷,然而過強的免疫抑制可能會導致機會性感染、腫瘤復發(fā)以及第二腫瘤的發(fā)生率增加。因此,尋求新的免疫調節(jié)機制控制GVHD的發(fā)生與發(fā)展,同時保留機體抗腫瘤和抗感染的效應具有十分重要的意義。在1995年,Sakaguchi等首次在正常人和小鼠的外周血、胸腺和脾臟組織中發(fā)現了一群表型和功能特異的T細胞,即調節(jié)性T細胞(Regulatory T cells, Treg)的存在,并被命名為CD4+CD25+Treg。隨著對Treg細胞的研究發(fā)現其表面存在多種分子標志物,包括糖皮質激素誘導的TNF受體家族相關蛋白(Glucocorticoid-induced TNF-receptor-family-related protein, GITR)、L-選擇素(L-selectin,CD62L)及細胞毒性T細胞相關抗原-4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4,CTLA-4)等膜分子,但這些分子均不是Treg細胞特異的標志；而后Fontenot等發(fā)現,叉頭樣轉錄因子(The forkhead or winged helix transcription,Foxp3)是Treg細胞表達的一種獨特的轉錄因子。因此,Foxp3就被公認為是CD4+CD25+Treg最特異的標志物�，F許多研究已證明此類細胞主要通過抑制T細胞增殖和細胞因子分泌等方式來發(fā)揮抑制免疫反應功能。Treg細胞在維持機體自身免疫耐受、調節(jié)外周T細胞循環(huán)池平衡、誘導實體器官移植后免疫耐受的發(fā)生及allo-HSCT后防治GVHD等方面發(fā)揮至關重要的作用。但目前隨著對Treg的深入研究,發(fā)現Treg可以導致自身免疫性疾病的發(fā)生和可以向Th1、Th2和Th17細胞轉化(即可塑性),以上這些問題均制約了Treg在臨床上應用。相關研究認為Treg致自身免疫性疾病與Treg可塑性有關,而可塑性可能和該群細胞的不均一性有關。近些年研究發(fā)現,具有免疫調節(jié)功能的Treg并不局限于CD4+T細胞,CD8+T細胞、CD4-CD8-T細胞以及γδT細胞也具有免疫調節(jié)功能的亞群。因此,為了在臨床能更好的利用Treg細胞亞群,我們需要對其進行更深入研究。新近一些研究發(fā)現：在正常小鼠以及肺癌、胃癌、腎癌等腫瘤患者體內存在一種不同于Treg的新型調節(jié)性T細胞,即調節(jié)性γδT細胞(regulatory yδ T cells, yδTreg),該細胞屬于γδT細胞,CD25和Foxp3表達陽性,能抑制自身CD4+T細胞的增殖。有研究者將yδTreg和傳統(tǒng)Treg(屬于αβT細胞亞群)進行比較,發(fā)現相同點在于二者均表達CD25和Foxp3、可以抑制自身CD4+T細胞增殖。不同點在于γδTreg屬于γδT細胞亞群,沒有MHC限制性,識別抗原也不需要抗原遞呈且比傳統(tǒng)Treg細胞更具有均一性。顯然γδTreg與傳統(tǒng)的Treg細胞是兩種完全不同的免疫調節(jié)細胞,關于這類新的γδTreg亞群的生物學特性目前知道得極少,與傳統(tǒng)Treg的差異還有待更進一步的研究。目前有相關研究認為γδTreg在GVHD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用,然而關于γδTreg抑GVHD的機制尚不清楚,Hu等認為其抑GVHD的機制可能與其分泌IL-10有關。本課題組前期的一些研究結果表明：健康供者接受G-CSF動員后,外周血γδTreg細胞數會明顯增多,結合臨床資料發(fā)現供者γδTreg數量和移植后GVHD發(fā)生率成負相關。這些研究成果均提示γδTreg有可能成為一種理想的防治GVHD的效應細胞。為了探討γδTreg在aGVHD中的作用及發(fā)病機理,本研究比較了allo-HSCT后aGVHD患者發(fā)病時和配對未發(fā)生aGVHD的患者,以及移植后aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(aGVHD發(fā)病、疾病好轉和進展)外周血γδTreg細胞功能亞群的表達及其相關細胞因子的表達這兩個方面來研究γδTreg在aGVHD的作用和發(fā)病機理。方法1.采用流式細胞術檢測allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時與24例未發(fā)生aGVHD的配對患者(同期基本資料相匹配)外周血γδ Treg細胞功能亞群(總γδT細胞、Vδ1、Vδ2、Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD25+y8、 CD25+Vδ1、CD25+Vδ2、CD27+γδ、CD27+ Vδ1、CD27+ Vδ2和CD4+CD25+Foxp3+ (Treg)的表達比例,并結合臨床資料觀察外周血γδTreg細胞功能亞群表達與移植后aGVHD的關系。2.采用流式細胞術檢測aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(aGVHD發(fā)病、疾病好轉和進展)外周血γδ Treg細胞功能亞群(總γδT細胞、Vδ1、V52、 Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD25+γδ、CD25+Vδ1、CD25+Vδ2、 CD27+γδ、CD27+Vδ1、CD27+Vδ2)和Treg表達比例,并結合臨床資料觀察外周血γδ Treg細胞功能亞群表達與移植后GVHD發(fā)生的關系。3.采用實時定量逆轉錄-聚合酶鏈反應(Reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)檢測allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時與24例未發(fā)生aGVHD的配對患者(同期基本資料相匹配)外周血yδ Treg細胞免疫調節(jié)相關分子(Foxp3、CD25、RORc、CTLA4、GATA3、GITR、IL-17A、IL-23R、 STAT1、STAT3、T-bet、TLR8)的表達水平。4.采用RT-PCR檢測aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(aGVHD發(fā)病、疾病好轉和進展)外周血γδTreg細胞免疫調節(jié)相關分子(Foxp3、CD25、RORc、 CTLA4、GATA3、GITR、IL-17A、IL-23R、STAT1、STAT3、T-bet、TLR8)的表達水平。5.蛋白液相芯片技術檢測allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時與24例未發(fā)生aGVHD的配對患者(同期基本資料相匹配)血清中細胞因子干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、白介素-17A(Interleukin-17,IL-17A)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,分析aGVHD患者外周血中y8Treg對aGVHD轉歸的影響。6.蛋白液相芯片技術檢測aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(aGVHD發(fā)病、疾病好轉和進展)血清中細胞因子IFN-γ、IL-10、IL-17A、IL-4和TNF-α水平,分析aGVHD患者外周血中γδTreg對aGVHD轉歸的影響。7.數據統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行處理。allo-HSCT后aGVHD患者發(fā)病時與未發(fā)生aGVHD的配對患者(同期基本資料相匹配)外周血yδTreg細胞功能亞群表達及其相關免疫調節(jié)相關分子表達水平的比較采用配對樣本t檢驗；移植后aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(aGVHD發(fā)病、疾病好轉和進展)外周血yδTreg細胞功能亞群表達及其相關免疫調節(jié)相關分子表達水平的比較采用非參數檢驗;外周血yδTreg細胞功能亞群表達比例和移植后aGVHD發(fā)生的相關性分析采用Spearman秩相關分析。P0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結果1.24對患者流式細胞術測定結果示：配對未發(fā)生aGVHD患者外周血總γδT細胞、V82細胞亞群比例顯著高于aGVHD發(fā)病患者(t=-2.244,t=-5.640; P=0.044, P=0.000),而Vδ1細胞亞群比例無明顯統(tǒng)計學(t=-2.066,P=0.061)。同一間期內,配對未發(fā)生aGVHD患者外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、 CD27+γδT、CD27+Vδ1 T和Treg細胞亞群比例顯著高于aGVHD發(fā)病患者(t=-3.453,t=-2.862,t=-2.548,t=-3.116,t=-2.778,t=-5.088; P=0.005,P=0.014, P=0.026,P-0.009,P=0.018,?=0.000)。兩組患者外周血CD25+γδT、CD25+Vδ1、 CD25+Vδ2和CD27+Vδ2細胞亞群比例無顯著統(tǒng)計學差異(t=-0.722,t=-1.516, t=-0.202,t=-1.613;P=-0.484, P=0.155,P=0.844, P=0.120)。外周血Foxp3+γδ T、 Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2亞群表達比例下降與移植后aGVHD發(fā)生率呈負相關(P=0.014, r,=-0.477; P=0.001,r,=-0.610; P=0.040, r,=-0.405)。2.24對患者RT-PCR檢測結果示：配對未發(fā)生aGVHD患者外周血Foxp3、 T-bet、TLR8基因mRNA表達水平顯著高于發(fā)生aGVHD患者(t=2.169,t=2.551,t= 3.583;;P=0.042, P=0.019,P=0.002);兩組患者CD25、RORc、CTLA4、GATA3、 GITR、IL-17A、IL-23R、STAT1、STAT3基因mRNA表達水平無統(tǒng)計學差異(t=1.244,t=1.340,t=-2.026,t=-1.406,t=-0.650,t=1.877,r=-0.443,t=1.528,t=-0.290; P=0.234,P=0.194, P=0.056,P=0.174,P=0.524,P=0.073,P=0.663,P=0.142, P=0.775)。3.aGVHD患者發(fā)病時IL-10濃度和NF-α濃度顯著高于配對未發(fā)生aGVHD患者(t=-2.512,t=-2.229;P=0.002,P=0.036);兩組間IFN-γ、IL-4、IL-17A均無明顯統(tǒng)計學差異(t=0.898, r=-0.833, r=-1.417; P=0.379,P=0.414,P=0.170)。4.15例aGVHD患者中12例患者經甲潑尼龍和環(huán)孢素治療2周有效(包括完全緩解(CR)8例,部分緩解(PR)4例)和3例患者治療無效病情進展,通過研究我們發(fā)現：aGVHD患者發(fā)病時Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、 CD25+γδT和CD25+Vδ1明顯低于緩解時(P=0.023,P=0.008,P=0.028,P=0.008,P=0.028)；而γδT、Vδ1、Vδ2、CD27+γδT、CD27+Vδ1、CD27+V82、CD25+ Vδ2和Treg細胞亞群的變化無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.308,P=0.117,P=0.099, P=0.182,P=0.084,P=0.530, P=0.209,P-0.066)。同時我們也對3例經甲潑尼龍和環(huán)孢素治療2周無效病情進展的患者外周血γδT細胞功能亞群變化進行了研究,發(fā)現aGVHD進展時Foxp3+γδT、CD27+γδT和CD25+Vδ1細胞亞群表達量有明顯的下降趨勢,而γδT、Vδ1、Vδ2,CD25+γδT、CD27+Vδ1、CD27+Vδ2、 CD25+Vδ2和Treg細胞亞群未發(fā)現明顯的變化趨勢。5. aGVHD患者發(fā)病時Foxp3、T-bet、RORc、TLR8基因的表達水平明顯低于病情好轉時(P=0.041,P=0.030,P=0.019,P=0.035)。而CD25、CTLA4、GATA3、 GITR、IL-17A、IL-23R、STAT-1、STAT-3基因的表達水平無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.95,P=421,P=0.051,P=0.605,P=0.911,P=0.547,P=0.186,P=0.809) aGVHD患者治療無效病情進展的患者,Foxp3基因mRNA的相對表達水平與aGVHD發(fā)病患者相比有進一步下降的趨勢。6.我們發(fā)現aGVHD患者發(fā)病時IL-10濃度顯著高于aGVHD患者好轉時(P=0.002)；而兩組患者的IFN-γ、IL-17A、IL-4、TNF-α的濃度無明顯變化(P=0.602,P=0.152, P=0.314, P=0.254)。aGVHD患者經治療無效病情進展時,IL-10濃度和aGVHD發(fā)病時相比有明顯升高趨勢；而IFN-γ、IL-4、IL-17A、和TNF-α濃度無明顯的變化趨勢。結論1.與同期未發(fā)生aGVHD配對患者相比,aGVHD患者發(fā)病時外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD27+Foxp3+Vδ1亞群比例均顯著降低。外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2亞群表達比例下降與移植后aGVHD發(fā)生率呈負相關。2. aGVHD患者發(fā)病時Foxp3+γδ T、Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2顯著低于病情好轉時；aGVHD治療無效、病情進展時Foxp3+γδ T細胞亞群表達量呈下降趨勢,提示γδTreg參與aGVHD的發(fā)生和發(fā)展。
【關鍵詞】：調節(jié)性γδT細胞 急性移植物抗宿主病 異基因造血干細胞移植
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R457.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 前言19-24
• 技術路線24-26
• 第一章 移植后aGVHD患者外周血中γδTreg的含量與aGVHD相關性26-48
• 材料與方法27-38
• 結果38-44
• 討論44-48
• 第二章 aGVHD患者發(fā)病、好轉及進展時外周血γδTreg對aGVHD轉歸的影響48-62
• 材料與方法48-53
• 結果53-58
• 討論58-62
• 全文總結62-63
• 參考文獻63-71
• 縮寫詞簡表71-74
• 攻讀碩士學位期間成果74-76
• 致謝76-78

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