增加腫瘤細胞對放療的敏感性一直是當今輻射生物學研究的重點方向之一。線粒體依賴的凋亡信號是腫瘤放療的核心通路,腫瘤細胞會通過誘導凋亡信號紊亂產(chǎn)生輻射抗性,因此如何提高腫瘤對射線的敏感性是臨床腫瘤放療面臨的突出問題。近期有文獻報道了內質網(wǎng)應激參與調控輻射誘導細胞凋亡的過程,但是詳細的分子機制尚未闡明。蛋白質二硫鍵異構酶家族（protein disulfide isomerase family proteins,PDIs）是內質網(wǎng)應激過程中重要的調控因子,具有二硫鍵異構酶活性和分子伴侶活性,PDIs表達失調會嚴重影響腫瘤對凋亡信號的響應。本研究使用生物信息學工具篩選出PDI家族中與癌癥預后密切相關的8種蛋白,發(fā)現(xiàn)PDI家族中與癌癥關系最密切的蛋白:PDIA1（也稱作PDI或P4HB）。其次本課題探究了輻射誘導細胞凋亡的機理以及PDI在輻射誘導細胞凋亡過程中的作用及機制。主要研究結果如下:1.篩選PDI家族中對癌癥有顯著影響的蛋白:我們首先分析了 PDI家族蛋白的轉錄情況,通過ONCOMIN數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)PDIs在腎癌中轉錄水平上調最明顯。其次在轉錄水平（生存分析,ROC分析,構建相互作用網(wǎng)絡... 

【文章來源】：中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２輻射誘導細胞死亡的多種機制［２１］??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｒａｄｉａｔｉｏｎ?ｉｎｄｕｃｅｄ?ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??

導致線粒體外膜透化（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），釋??放細胞色素Ｃ，產(chǎn)生凋亡小體，激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－９酶原，最終啟動凋亡［３２］。此??夕卜，輻射也可以直接增加線粒體中〇２’的形成，進而觸發(fā)細胞色素Ｃ的釋放［３５］。??１．２．２?Ｂｅ卜２家族成員??Ｂｃｌ－２蛋白家族中促凋亡蛋白可以誘導ＭＯＭＰ，導致線粒體膜間隙蛋白的不??可逆地釋放，隨后ｃａｓｐａｓｅ蛋白被活化，從而啟動細胞凋亡。Ｂｃｌ－２家族蛋白的親??和性和相對豐度決定了?Ｂｃｌ－２家族抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互作用平衡，從而??調節(jié)ＭＯＭＰ。??Ｂｃｌ－２家族根據(jù)其主要功能分為三組：抗凋亡蛋白，ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白和促凋亡效??應蛋白。所有Ｂｃｌ－２家族蛋白都含有ＢＨ３結構域，四種ＢＨ結構域使Ｂｃｌ－２蛋白質??之間能夠產(chǎn)生直接相互作用［３６］�？沟蛲龊痛俚蛲鲂鞍装浚磦�ＢＨ結構??域，采用高度保守的三級結構，形成疏水ＢＨ３結構域結合溝，作為其它家族成員??ＢＨ３結構域的受體。ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白質被細分為活化劑和敏化劑蛋白質，僅包含ＢＨ３??結構域［３７］。??

??哺乳動物抗凋亡Ｂｃｌ－２家族蛋白（圖１．３）：包括Ｂｃｌ－２，?Ｂｃｌ－ｘＬ，?Ｂｃｌ－Ｗ（?ＢＣＬ２Ｌ２），??Ｍｃｌ－ｌ，?ＢＦＬ－１?（在小鼠中稱為Ａ１）和Ｂｃｌ－Ｂ?（也稱為ＢＣＬ２Ｌ１０）?［３９］。抗凋亡蛋白??也存在于其它多細胞生物中，包括秀麗隱桿線蟲中的ＣＥＤ－９。哺乳動物抗凋亡蛋??白含有所有４個ＢＨ基序�？沟蛲龅模拢悖欤渤蓡T通常通過（ｘ９螺旋定位于線粒體外??膜（ＭＯＭ）?［４°］。這些抗凋亡蛋白能夠隔離促凋亡蛋白，并阻止ＭＯＭＰ和隨后的??凋亡。凋亡逃避是癌癥的標志之一，在腫瘤中通常能發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白過表達或者??促凋亡蛋白突變及表達降低［４１］。抗凋亡蛋白通過兩種方式來抑制凋亡進程［４２］：與??促調亡ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白結合通常被稱為模式１，與促調亡效應蛋白（Ｂａｋ或Ｂａｘ）結合??可稱為模式２。??ＢＨ３－ｏｎｌｙ?蛋白：包括?Ｂａｄ，Ｂｉｄ，?Ｂｉｋ?（Ｂｌｋ），Ｂｉｍ，Ｂｍｆ，Ｈｒｋ?（Ｄｐ５），?Ｎｏｘａ??和Ｐｕｍａ。根據(jù)ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白如何促進細胞凋亡，可以將它們激活因子或致敏因??子。激活因子為Ｂｉｄ、Ｂｉｍ和Ｐｕｍａ


本文編號：3006015