【摘要】：終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)屬于慢性腎臟病的第五期,是腎病發(fā)展到最嚴重的階段,此時腎功能發(fā)生了全面的不可逆轉(zhuǎn)的損害,患者需要進行透析治療或者腎移植才能維持生命。根據(jù)我國腎病流行病學(xué)調(diào)查報告顯示,慢性腎臟病的患病率高達10.8%,而發(fā)展到終末期的患病率達到1%,慢性腎病已經(jīng)成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。有研究表明,40%—70%的終末期腎病患者存在認知損害的伴隨癥狀,而由于其臨床癥狀不明顯,往往容易被忽視。認知損害不僅嚴重影響ESRD患者的生活質(zhì)量,給患者增加額外的心理和經(jīng)濟負擔,且有研究表明,ESRD患者認知損害的患病率與死亡率顯著相關(guān),然而目前ESRD與患者認知損害之間的潛在關(guān)系尚不明確。根據(jù)目前國際公認的腎-腦交互理論,大腦和腎臟存在相似的血流動力學(xué),很容易受到共同的臨床危險因素的影響,ESRD患者除了腎臟的損害還伴隨著大腦結(jié)構(gòu)的損傷,因此可以推測,ESRD患者大腦結(jié)構(gòu)的損傷有可能是患者認知損害的潛在原因。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)之一,白質(zhì)負責維持大腦的正常交流并協(xié)調(diào)大腦的正常運作。當白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時,兩個互相關(guān)聯(lián)的腦區(qū)的連接通信就會減慢或者終止,從而影響大腦的正常運轉(zhuǎn)。因此探索ESRD患者大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可使得我們更好的理解ESRD患者大腦結(jié)構(gòu)的損傷模式,了解ESRD患者大腦結(jié)構(gòu)損傷和功能異常的潛在機制,并為ESRD患者因大腦結(jié)構(gòu)損傷而出現(xiàn)的認知功能下降提供可能的早期診斷影像學(xué)標記。為了研究ESRD患者大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變,本文主要從全腦、局部區(qū)域和子網(wǎng)絡(luò)三個層面對ESRD患者大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)進行分析。主要研究結(jié)果創(chuàng)新點如下:首先,ESRD患者全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特性研究。為了探索ESRD患者在全腦中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變,在本研究中共招募了64名規(guī)律性透析的ESRD患者和64名年齡性別相匹配的健康對照,并對所有的被試進行彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)掃描。隨后應(yīng)用基于纖維的空間統(tǒng)計分析(Tract-based spatial statistice,TBSS)方法和基于Fixel的分析(Fixel-based analysis,FBA)方法分別對ESRD患者與健康被試全腦的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變和白質(zhì)形態(tài)學(xué)改變進行統(tǒng)計分析。TBSS方法結(jié)果顯示,ESRD患者主要在左側(cè)扣帶束前端表現(xiàn)出了改變的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)。FBA方法結(jié)果顯示出相似的結(jié)果,即在扣帶束上發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)形態(tài)學(xué)的改變。本研究主要是從全腦的角度揭示了ESRD患者存在大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷,這提示我們在ESRD的治療過程中也應(yīng)該關(guān)注ESRD患者大腦的損傷,從而能夠?qū)Υ竽X白質(zhì)改變可能伴隨的認知損害進行早期的預(yù)防和治療。其次,ESRD患者局部白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特性與認知控制能力之間的潛在關(guān)系。前人研究已經(jīng)指出ESRD患者普遍存在認知損害,其中認知損害的的一個主要表現(xiàn)就是認知控制能力下降。有研究表明,隨著病情的不斷加劇,ESRD患者的認知控制能力不斷喪失,這嚴重影響患者在治療過程中的用藥依從性和自我管理能力。因此本文的第二個工作主要是關(guān)注于ESRD與認知控制之間的潛在關(guān)系。同時在ESRD患者全腦白質(zhì)研究中,我們發(fā)現(xiàn)ESRD患者出現(xiàn)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變主要位于扣帶束,而扣帶束是人類進行認知控制的關(guān)鍵腦區(qū),是否ESRD患者的認知控制能力下降與大腦中扣帶束白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)需要進行進一步的研究。因此繼續(xù)針對全腦白質(zhì)纖維束分析中的被試進行進行顏色-字義Stroop沖突實驗,來檢測被試的認知控制能力。同時檢測ESRD患者與腎功能相關(guān)的臨床血液指標(主要包括:血肌酐、尿素、磷酸鹽、血鈣、血細胞壓積以及血紅蛋白)。首先,應(yīng)用基于圖譜的纖維束統(tǒng)計分析(Tractography atlas-based analysis TABS)方法將所有被試的扣帶束作為感興趣區(qū)進行沿著纖維束的統(tǒng)計分析。TABS結(jié)果顯示ESRD患者沿著扣帶束的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。隨后,應(yīng)用雙樣本T檢驗,ESRD患者表現(xiàn)出降低的認知控制能力。之后,應(yīng)用皮爾森相關(guān),發(fā)現(xiàn)ESRD患者的認知控制能力與血紅蛋白水平相關(guān),且與扣帶束改變的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)有關(guān)。說明三者之間可能存在某種潛在關(guān)系。最后,將ESRD患者的血紅蛋白水平、認知控制能力和扣帶束白質(zhì)微結(jié)構(gòu)進行中介效應(yīng)分析,結(jié)果顯示ESRD患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變是低的血紅蛋白水平影響認知控制能力的中介因素。本研究主要從感興趣區(qū)的角度出發(fā),探索ESRD、大腦和行為之間的潛在關(guān)系,說明低的血紅蛋白水平和大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變可能是ESRD患者認知控制能力下降的危險因素。最后,終末期腎病患者工作記憶網(wǎng)絡(luò)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特性研究。前文研究主要關(guān)注于全腦或者局部某一區(qū)域的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特性,而人類的某項認知活動主要是靠大腦某個腦區(qū)的協(xié)調(diào)活動進行的,因此在探索某一認知行為時應(yīng)以網(wǎng)絡(luò)的形式對所有相關(guān)的腦區(qū)進行分析。同時由于前文中招募的均為規(guī)律性透析的ESRD患者,且有研究指出透析治療對于ESRD患者的大腦結(jié)構(gòu)也存在一定影響,因此規(guī)避掉透析治療對ESRD患者大腦結(jié)構(gòu)的影響可以更直觀的觀察ESRD對患者大腦結(jié)構(gòu)的影響。在本階段工作中,招募56名沒有經(jīng)歷過透析治療的ESRD患者和56名年齡、性別、教育程度相匹配的健康被試,以工作記憶為研究載體,探索無透析經(jīng)歷的ESRD患者工作記憶網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特性。首先所有被試均進行n-back實驗,以檢測ESRD患者的工作記憶能力。結(jié)果顯示ESRD患者工作記憶能力和工作記憶容量均降低。應(yīng)用薈萃分析獲取與工作記憶相關(guān)的所有腦區(qū),結(jié)果顯示主要位于前額葉,顳葉和頂葉。將前額葉作為主要的關(guān)注區(qū)域分別得到雙邊的前額葉-顳葉、雙邊的前額葉-頂葉以及左右前額葉連接的五條纖維束,并將五條纖維束作為感興趣區(qū)進行TABS分析。TABS結(jié)果顯示五條工作記憶相關(guān)纖維束的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變,說明工作記憶腦區(qū)之間的信息傳遞受到了影響。獲取ESRD患者的臨床血液指標(包括:血肌酐、尿酸、腎小球濾過率、尿素、胱抑素C、血紅蛋白、紅血球、血小板、紅細胞壓積、甲狀旁腺素、纖維蛋白原、部分凝血活酶時間、D二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、鐵蛋白、鈣、鉀、鈉、磷),并將其與工作記憶相關(guān)白質(zhì)纖維束和工作記憶的測量結(jié)果進行逐步回歸分析和皮爾森相關(guān)分析,結(jié)果顯示D-二聚體和尿酸與工作記憶相關(guān)的白質(zhì)纖維束以及工作記憶測量結(jié)果相關(guān),說明D-二聚體和尿酸可能是ESRD患者工作記憶下降的臨床危險因素。我們的結(jié)果也表明ESRD患者的工作記憶下降可能與工作記憶腦區(qū)之間的纖維束白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。本研究主要從子網(wǎng)絡(luò)的角度探索無透析經(jīng)歷的ESRD患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變,本研究的結(jié)果充分說明了ESRD疾病本身對大腦結(jié)構(gòu)的影響。綜上所示,本文發(fā)現(xiàn)ESRD影響大腦的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)并影響結(jié)構(gòu)相關(guān)的認知功能。本研究可以幫助我們理解腎病對大腦結(jié)構(gòu)損傷的病理生理學(xué)機制,并可以提示我們對于ESRD患者治療過程中神經(jīng)保護的重要性。
【學(xué)位授予單位】：西安電子科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R445.2;R692.5

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本文編號：2803573