【摘要】：多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病,是青年人最常見的一種慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MS好發(fā)于20-40歲年輕人,女性比較多見,男女患病比例大約為1:3。絕大多數(shù)患者最終會發(fā)展為嚴(yán)重的殘疾,包括運(yùn)動(dòng)功能障礙、感覺異常和認(rèn)知功能損害等,給患者的家庭以及整個(gè)社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。有40%-70%的MS患者存在有認(rèn)知功能損害,受損的認(rèn)知功能主要有信息處理速度、即刻和延遲記憶、執(zhí)行功能、注意力和視覺空間功能等。根據(jù)病程進(jìn)展和疾病嚴(yán)重程度的不同,MS可分為四個(gè)亞型:(a)復(fù)發(fā)緩解型(relapsing-remittingMS,RRMS),是最常見的類型,占所有MS的85%-90%,表現(xiàn)為多次緩解復(fù)發(fā);(b)繼發(fā)進(jìn)展型(secondary progressive MS,SPMS),是由RRMS發(fā)展而來,神經(jīng)功能障礙進(jìn)行性加重;(c)原發(fā)進(jìn)展型(primary progressive MS,PPMS),占所有MS的8%-10%,緩慢持續(xù)性神經(jīng)功能退變;(d)進(jìn)展復(fù)發(fā)型(progressive relapsing MS,PRMS),最少見,5%,和PPMS相似,但是有復(fù)發(fā)。研究表明,MS各亞型的認(rèn)知損害表現(xiàn)不同,且在疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展階段有不同的病理生理學(xué)特點(diǎn)。MS認(rèn)知損害的病理機(jī)制很復(fù)雜,包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的異常,并伴隨有結(jié)構(gòu)和代謝的異常。越來越多的研究證明氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),如抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸,參與了多發(fā)性硬化的病理生理進(jìn)程。氫質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)是一種無創(chuàng)的影像學(xué)檢查技術(shù),可以定量探測活體組織內(nèi)代謝物的含量。有磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)MS患者腦內(nèi)谷氨酸的含量異常降低,RRMS患者的海馬和扣帶回皮質(zhì)內(nèi)的谷氨酸含量與損害的記憶功能具有相關(guān)性。但另外一些研究結(jié)果不同,發(fā)現(xiàn)MS患者在丘腦和海馬的谷氨酸含量與健康對照組相比沒有顯著差異。因此,對MS患者腦內(nèi)谷氨酸含量的進(jìn)一步探測是很有必要的,能夠反映MS的這種神經(jīng)遞質(zhì)的變化,并能探測其與認(rèn)知損害的關(guān)系。常規(guī)磁共振波譜(1H MRS)對于活體內(nèi)GABA的探測準(zhǔn)確性是受限的,因?yàn)镚ABA在體內(nèi)的濃度相對較低,而且與肌酸、谷氨酸和天門冬氨酸等主要代謝物的較強(qiáng)信號波譜有重疊。Mescher-Garwood point resolved spectroscopy(MEGA-PRESS)是一個(gè)新的波譜編輯技術(shù),通過兩個(gè)頻率選擇-高斯反轉(zhuǎn)脈沖和波譜編輯技術(shù),使3.02ppm處GABA和肌酸分離,從而選擇性地探測活體內(nèi)GABA含量,已經(jīng)成功應(yīng)用于許多神經(jīng)疾病和精神疾病,以及對正常人的研究。最近一篇應(yīng)用MEGA-PRESS技術(shù)的研究報(bào)道,在進(jìn)展期MS患者腦內(nèi)的感覺運(yùn)皮質(zhì)GABA含量降低。但是目前,關(guān)于RRMS的GABA含量的波譜研究較少,關(guān)于RRMS患者GABA含量和認(rèn)知障礙的相關(guān)性的研究報(bào)道亦很少。因此,本課題研究的第一部分,我們應(yīng)用MEGA-PRESS序列探測RRMS患者和健康志愿者在后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)、內(nèi)側(cè)前額葉(medial pre-frontal cortex,mPFC)和左側(cè)海馬區(qū)的GABA含量,并進(jìn)一步探討GABA含量與認(rèn)知功能測試結(jié)果的關(guān)系;第二部分,我們對RRMS患者腦內(nèi)的谷氨酸含量進(jìn)行探測,探討RRMS患者與健康志愿者在相應(yīng)腦區(qū)內(nèi)谷氨酸含量是否存在差異,及其與認(rèn)知功能損害的關(guān)系。論文包括兩個(gè)部分,摘要如下:第一部分:多發(fā)性硬化患者腦內(nèi)GABA含量與認(rèn)知功能相關(guān)性的MRS研究目的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明異常的GABA能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)參與了多發(fā)性硬化(MS)的病理生理進(jìn)程。我們旨在應(yīng)用MEGA-PRESS波譜編輯技術(shù)探測RRMS患者腦內(nèi)GABA含量改變,并進(jìn)一步探討GABA含量改變和RRMS患者的認(rèn)知障礙是否具有相關(guān)性。材料與方法納入28例臨床診斷為RRMS的患者和26例年齡、性別和教育程度匹配的健康志愿者(HCs)。所有患者符合2010版多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn),并且在檢查前3個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)病史或使用皮質(zhì)類固醇。所有受試者進(jìn)行了 3D T1WI和T2-FLAIR成像,并應(yīng)用MEGA-PRESS序列采集后扣帶回(PCC)、內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)和左側(cè)海馬區(qū)的GABA波譜數(shù)據(jù)。掃描設(shè)備采用荷蘭飛利浦的Achieva3.0TMR掃描儀,發(fā)射和接收線圈采用8通道頭部相控陣線圈。由于MEGA-PRESS序列測得的GABA信號包括了少量的大分子物質(zhì)和高肌肽,而非純凈的GABA,因此,本研究中的GABA含量標(biāo)記為GABA+。使用“Gannet 2.0”軟件(GABA-MRSAnalysisTool)對GABA+數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理,利用高斯曲線擬合GABA+波峰。所有患者與志愿者均接受神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)。信息處理速度的評估是采用數(shù)字符號模式測驗(yàn)(Symbol-Digit Modalities Test,SDMT)。執(zhí)行功能是應(yīng)用連線測驗(yàn)(Trail-makingtest,TMT)來評估。記憶力通過聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)來評估,包括有即刻記憶和延遲記憶。視覺空間能力的評估是采用復(fù)雜圖形測驗(yàn)(Rey-Osterrich complex figure test,RCFT)。注意力是通過 Stroop 色詞測驗(yàn)(Stroop color word interference test,Stroop)來評估。對于每一項(xiàng)測試的原始分?jǐn)?shù)進(jìn)行z-score標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者組和對照組的GABA+含量比較應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA),年齡作為協(xié)變量。用Pearson相關(guān)系數(shù)(r)來檢驗(yàn)GABA+含量和認(rèn)知測試評分的相關(guān)性。結(jié)果和對照組相比,多發(fā)性硬化患者的PCC和左側(cè)海馬區(qū)GABA+含量降低(PCC:F = 4.655,p = 0.036;左側(cè)海馬:F=4.504,p= 0.039);而組間 GABA+含量在mPFC并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.88,p = 0.353)。在患者組,記憶力聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(RAVLT)評分和左側(cè)海馬區(qū)GABA+含量呈正相關(guān)(r=0.451,p = 0.016)(即刻記憶:r=0.477,p=0.01;延遲記憶:r=0.471,p=0.011)。患者組的執(zhí)行功能連線測驗(yàn)(TMT)評分和PCC的GABA+含量呈負(fù)相關(guān)(r =-0.452,p= 0.016)。這些相關(guān)性都有同樣的方向:GABA+含量越低,認(rèn)知功能受損的程度越嚴(yán)重。mPFC的GABA+含量和認(rèn)知測試不具有相關(guān)性。結(jié)論與對照組相比,RRMS患者腦內(nèi)后扣帶回(PCC)和左側(cè)海馬GABA+含量顯著降低,并且降低的GABA+含量與損害的認(rèn)知功能具有相關(guān)性。本研究表明GABA能功能失調(diào)可能參與了 RRMS的病理過程,為RRMS認(rèn)知損害的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制提供了影像學(xué)標(biāo)記。第二部分:多發(fā)性硬化患者腦內(nèi)谷氨酸含量與認(rèn)知功能相關(guān)性的MRS研究目的比較RRMS患者和健康志愿者腦內(nèi)谷氨酸含量,探討谷氨酸含量和RRMS患者的認(rèn)知障礙是否具有相關(guān)性。材料與方法研究對象包括20例臨床診斷為RRMS的患者和25例年齡、性別和教育程度匹配的健康志愿者(HCs)。所有患者符合2010版多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn),并且在檢查前3個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)病史或使用皮質(zhì)類固醇。掃描設(shè)備采用荷蘭飛利浦的Achieva 3.0 T MR掃描儀,發(fā)射和接收線圈采用8通道頭部相控陣線圈。所有研究對象進(jìn)行3DT1WI、T2-FLAIR成像和MRS掃描。MRS掃描應(yīng)用PRESS序列,采集后扣帶回(PCC)、內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)和左側(cè)海馬區(qū)的谷氨酸含量,應(yīng)用LCModel軟件對PRESS序列的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理分析,重點(diǎn)關(guān)注谷氨酸。所有受試者均進(jìn)行認(rèn)知功能評估,方法同第一部分。量表包括數(shù)字符號模式測驗(yàn)(SDMT)、連線測驗(yàn)(TMT)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(RAVLT)、復(fù)雜圖形測驗(yàn)(RCFT)和Stroop色詞測驗(yàn)(Stroop)。對于每一項(xiàng)測試的原始分?jǐn)?shù)進(jìn)行z-score標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義�；颊呓M和對照組谷氨酸含量的比較應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA),年齡作為協(xié)變量。用Pearson相關(guān)系數(shù)(r)來檢驗(yàn)谷氨酸含量和認(rèn)知測試評分的相關(guān)性。結(jié)果和對照組相比,多發(fā)性硬化患者的左側(cè)海馬區(qū)谷氨酸含量降低(F=5.300,p= 0.026);而組間谷氨酸含量在PCC和mPFC并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PCC:F=2.209,p = 0.145;mPFC:F= 1.238,p= 0.272)。在患者組,記憶力聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(RAVLT)評分和海馬區(qū)谷氨酸含量呈正相關(guān)(r = 0.614,p = 0.004)(即刻記憶:r = 0.511,p= 0.021;延遲記憶:r =0.539,p=0.014)�；颊呓M的復(fù)雜圖形測驗(yàn)(RCFT)評分和mPF的谷氨酸含量呈正相關(guān)(r = 0.534,p = 0.015)。PCC的谷氨酸含量和認(rèn)知測試不具有相關(guān)性。結(jié)論RRMS患者左側(cè)海馬谷氨酸含量降低,而且,左側(cè)海馬和內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)的谷氨酸含量與認(rèn)知損害具有相關(guān)性。這些結(jié)果說明RRMS患者腦內(nèi)存在谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能異常,有助于我們進(jìn)一步了解多發(fā)性硬化的病理過程。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R744.51;R445.2
【圖文】：

Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ邋（ｐｐｍ）逡逑圖１．邋一例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳ序列感興趣區(qū)定位、分逡逑割圖和代表波譜。３Ｄ邋Ｔ１－ＴＦＥ序列的矢狀位和冠狀位圖像示波譜感興趣區(qū)（白色逡逑方框）放置于后扣帶回（ａｌ，ａ２）、內(nèi)側(cè)前額葉（ｂｌ，ｂ２）和左側(cè)海馬（ｃｌ，ｃ２）。逡逑ａ３、ｂ３和ｃ３分別代表后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉和左側(cè)海馬的灰白質(zhì)分割圖像。逡逑

圖２．多發(fā)性硬化（ＭＳ）患者組和健康對照組（ＨＣｓ）之間ＧＡＢＡ＋值的比較結(jié)逡逑果。圖ａ、ｂ和ｃ分別代表后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉和左側(cè)海馬的組間比較結(jié)果。逡逑ＭＳ組的后扣帶回及左側(cè)海馬ＧＡＢＡ＋值均顯著低于對照組，分別ｐ邋＝邋０．０３６、ｐ邋＝逡逑

ＧＡＢＡ＋邋，邋ＩＵ邐ＧＡＢＡ＋邋，邋ＩＵ逡逑圖３．邋ＭＳ患者左側(cè)海馬和后扣帶回ＧＡＢＡ＋值和認(rèn)知Ｚ分?jǐn)?shù)的相關(guān)性分析結(jié)果。逡逑圖ａ代表左側(cè)海馬ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ即刻記憶呈正相關(guān)，圖ｂ代表左側(cè)海馬逡逑ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ延遲記憶呈正相關(guān)，圖ｃ代表左側(cè)海馬ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ逡逑總分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。圖ｄ示后扣帶回ＧＡＢＡ＋值和ＴＭＴ分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。ＲＡＶＬＴ－Ｉ邋＝逡逑

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4 武丹荔;CD58基因多態(tài)性與多發(fā)性硬化易感性的系統(tǒng)評價(jià)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

5 程翠翠;多發(fā)性硬化治療中的補(bǔ)瀉方法和補(bǔ)瀉成分配伍對髓鞘修復(fù)的作用研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 李燦燦;以樹突狀細(xì)胞為靶點(diǎn)治療多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

7 王雪;基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的多發(fā)性硬化中醫(yī)用藥規(guī)律分析[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2017年

8 于姚;復(fù)發(fā)—緩解型多發(fā)性硬化中醫(yī)虛實(shí)寒熱證候與影像學(xué)相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

9 汪子俊;多發(fā)性硬化導(dǎo)致的膀胱功能障礙以及雌激素對其治療作用的研究[D];鄭州大學(xué);2017年

10 陳國超;基于病機(jī)的督脈貼敷法對多發(fā)性硬化急性期患者影響的臨床觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

本文編號：2798039