蛋白質(zhì)激酶是人體內(nèi)最大的一類(lèi)蛋白家族。蛋白酪氨酸激酶通過(guò)催化多種底物蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞中的絕大多數(shù)信號(hào)傳遞通路,從而在細(xì)胞生長(zhǎng)、新陳代謝、分化和凋亡等生理過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用。蛋白酪氨酸激酶已經(jīng)成為很多癌癥的靶點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體型酪氨酸激酶,屬于胰島素受體超家族。它的異常表達(dá)如基因突變、重排及擴(kuò)增與多種人類(lèi)惡性腫瘤密切相關(guān),如間變性淋巴瘤,非小細(xì)胞肺癌,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等。間變性淋巴瘤激酶可以誘導(dǎo)活化一系列下游細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和遷移。以ALK為靶點(diǎn)的靶向療法已經(jīng)在多種腫瘤的臨床治療中取得了非常好的效果,但耐藥性問(wèn)題的不斷涌現(xiàn)使ALK的靶向治療藥物在腫瘤治療的應(yīng)用上受到了限制。因此,探究ALK耐藥性產(chǎn)生的原因、明確ALK異�；罨臋C(jī)制對(duì)腫瘤的靶向治療有著非常重要的意義。本文利用多種分子動(dòng)力學(xué)模擬方法,對(duì)幾種臨床發(fā)現(xiàn)的ALK基因突變引發(fā)的抑制劑耐藥機(jī)制進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究,同時(shí)本文還深入的討論了ALK基因突變以及ATP誘導(dǎo)的ALK變構(gòu)與激酶活化的關(guān)系。論文的主要內(nèi)容如下:1.ALK基因突變誘導(dǎo)的阿列替尼耐藥...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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圖1.1蛋白質(zhì)磷酸化示意圖

圖1.1蛋白質(zhì)磷酸化示意圖受體酪氨酸激酶是人體內(nèi)最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體，它是許多激素、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子的高親和力細(xì)胞表面受體，在人類(lèi)基因組中鑒定的90種酪氨酸激酶

圖1.2受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域

圖1.2受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域間變性淋巴瘤激酶（ALK）簡(jiǎn)介變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是受體酪氨

圖1.3ALK結(jié)構(gòu)域示意圖，ALK的胞外部分由兩個(gè)MAM結(jié)構(gòu)域（氨基酸264-427和480-626），LDL結(jié)構(gòu)域（氨基酸453-471）和富含甘氨酸的結(jié)構(gòu)域

ALK的胞外部分由兩個(gè)MAM26），LDL結(jié)構(gòu)域（氨基酸453-471）和富含）組成,跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD-氨基酸1031-10氨酸激酶（PTK-氨基酸1116-1383）結(jié)構(gòu)域

圖1.4ALK激酶結(jié)構(gòu)域的雙葉結(jié)構(gòu)，ALK激酶結(jié)構(gòu)域（PDB:3LCT）包含一個(gè)較小的N-lobe（氨基酸殘基1093-1199）和一個(gè)較大的C-lobe，N-lobe包含了5個(gè)反向折疊的β-折疊（橘粉色）和一個(gè)主要的αC-螺旋（黃色），C-lobe主要

ALK激酶結(jié)構(gòu)域的雙葉結(jié)構(gòu)，ALK激酶結(jié)構(gòu)域（PDB:3LCTN-lobe（氨基酸殘基1093-1199）和一個(gè)較大的C-lobe，N-lo折疊的β-折疊（橘粉色）和一個(gè)主要的αC-螺旋（黃色），C螺旋構(gòu)成（灰藍(lán)色）和一個(gè)活性loop構(gòu)成（紫紅色），鉸鏈區(qū)示，富....

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