癌癥是全球范圍內(nèi)非傳染性疾病中致死率最高的疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展和人們對(duì)健康的重視,早期診斷和早期治療的病例增多,死亡率有所下降,但是對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤,死亡率仍居高不下。腫瘤基因疫苗是腫瘤免疫治療手段之一。以DNA、RNA、病毒為載體使其攜帶腫瘤相關(guān)抗原或者腫瘤特異性抗原,誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答,從而發(fā)揮抗腫瘤效果。DNA疫苗和腺病毒載體疫苗由于其安全性而被廣泛應(yīng)用。但DNA疫苗免疫原性較弱,需要通過(guò)加入佐劑、使用電擊等方式以增強(qiáng)其免疫應(yīng)答。癌癥的疾病進(jìn)程很快,且其形成的微環(huán)境中存在的免疫抑制因,包括MDSC、Treg等免疫抑制性細(xì)胞及其所分泌的因子,是腫瘤基因疫苗在設(shè)計(jì)和使用中需要考慮的難點(diǎn)之一。本論文使用的基因疫苗為DNA疫苗和重組腺病毒疫苗。DNA疫苗CpDV-IL2-sPD1/MS在雙順?lè)醋颖磉_(dá)載體中構(gòu)建了兩種腫瘤相關(guān)抗原survivin和MUC1的基因序列,并加入可溶性PD1序列增強(qiáng)對(duì)DC靶向性,同時(shí)以IL-2和CpG免疫基序?yàn)槊庖咦魟�。重組腺病毒疫苗AD-MS以5型腺病毒為載體加入survivin和MUC1融合表達(dá)的基因構(gòu)建而成。通過(guò)DNA疫苗初免-腺病毒加強(qiáng)的免疫策略,疫苗... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

Prime-boost免疫策略協(xié)同增強(qiáng)抗原特異性的T細(xì)胞免疫應(yīng)答初免后在APC細(xì)胞表明提呈靶點(diǎn)抗原（紅色三角）和載體抗原（藍(lán)色三角，隨后APC歸巢回到淋巴結(jié)刺激原始細(xì)胞，引起靶抗原特異性T細(xì)胞(紅色細(xì)胞，其中顏色較深的紅色細(xì)胞親和力更強(qiáng))和

MDSC 與巨噬細(xì)胞向 II 型細(xì)胞極化的相互影響 這兩種細(xì)胞的影響包括分細(xì)胞間的相互作用，增強(qiáng)彼此免疫抑制的活性。兩種細(xì)胞相互影響導(dǎo)致 IL-，IL-12 和 IL-6 的產(chǎn)生減少，巨噬細(xì)胞 MHC II 的下調(diào)。進(jìn)而導(dǎo)致 CD4+Th2的活化。影響細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞活性和 NK 細(xì)胞損傷的抗原提呈細(xì)胞毒性 MDSC 與 DC 細(xì)胞的相互影響 MDSC 與 DC 細(xì)胞的相互影響損害 DC 功能長(zhǎng)進(jìn)展腫瘤相關(guān) DC 產(chǎn)生 IL-23，減少 CD8+T 細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)，并抑制胞毒性，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。IL-23 也誘導(dǎo)分泌 IL-17 以支持腫瘤進(jìn)展的 Th1大負(fù)荷有利于 MDSC 的積累，這反過(guò)來(lái)又降低 DC 成熟、抗原、攝取、遷移

DC 細(xì)胞的相互影響 MDSC 與 DC 細(xì)胞的相互影響損害瘤相關(guān) DC 產(chǎn)生 IL-23，減少 CD8+T 細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。IL-23 也誘導(dǎo)分泌 IL-17 以支持腫瘤進(jìn)利于 MDSC 的積累，這反過(guò)來(lái)又降低 DC 成熟、抗原、攝 T 細(xì)胞 IFN-γ 產(chǎn)生，從而限制激活 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤微環(huán)境中 MDSC 細(xì)胞的抑制功能不僅體現(xiàn)在對(duì)效其不斷的相互影響，進(jìn)一步形成具有抑制功能的微81, 82]。環(huán)境中另外一種具有免疫抑制功能的細(xì)胞是調(diào) T cells,Treg）。Treg 與維持自身免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)展過(guò)程中白(transcriptionfactor forkhead box P3,Foxp3)是成熟 Treg 與自身免疫疾病相關(guān)。大量臨床和動(dòng)物水平


本文編號(hào)：2909851