【摘要】：目的:蛋白去乙酰化酶9基因(Histone deacetylases 9 Gene,HDAC9)為全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study,GWAS)在歐洲人群體(3548名IS患者及5972名對(duì)照)中篩選出的與缺血性卒中的易感性具有相關(guān)性的基因。國(guó)內(nèi)有針對(duì)北方人群的研究提示其多態(tài)性與缺血性卒中的發(fā)作有顯著的相關(guān)性,但是沒(méi)有以南方人群為研究人群的相關(guān)研究,也沒(méi)有關(guān)于該基因多態(tài)性與中醫(yī)證候易感性的相關(guān)性研究,所以本研究通過(guò)研究HDAC9基因的2個(gè)位點(diǎn)rs2240419及rs2389995的多態(tài)性在廣東漢族人群中與缺血性卒中及其中醫(yī)證候易感性的相關(guān)性,從而探討廣東漢族人群HDAC9基因單核苷酸多態(tài)性與缺血性卒中及其中醫(yī)證候的易感性的關(guān)系,并希望能為進(jìn)一步研究遺傳機(jī)制對(duì)缺血性卒中的影響提供一定的思路及基礎(chǔ),為中風(fēng)病中醫(yī)證候的辨別提供一定的遺傳學(xué)方面的科學(xué)解釋。方法:本研究采用前瞻性研究的方法,選擇HDAC9基因位點(diǎn)rs2240419及rs2389995作為研究位點(diǎn),并依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入IS組184例(缺血性卒中組,病例組)及對(duì)照組116例。對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行血樣采集,然后基于Sanger基因分型技術(shù)的運(yùn)用對(duì)該血樣提取DNA后對(duì)所進(jìn)行基因分型。與此同時(shí),請(qǐng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查者及醫(yī)務(wù)工作者對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行資料采集,主要包括一般資料、既往史、過(guò)敏史、個(gè)人史、家族史、神經(jīng)功能缺損相關(guān)評(píng)分、中醫(yī)證候(僅IS組進(jìn)行中醫(yī)證候分型)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)果,并通過(guò)自行設(shè)計(jì)的研究對(duì)象觀察表(CRF表)進(jìn)行記錄。最后,將基因分型的結(jié)果和CRF表的信息錄入Excel軟件中建立數(shù)據(jù)庫(kù),并導(dǎo)入SPSS 17.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:1.本研究共納入IS組184例,其中男性112名,女性72名;對(duì)照組116例,其中男性55名,女性61名。2.中醫(yī)證候方面,對(duì)IS組研究對(duì)象進(jìn)行辨別證候得到風(fēng)證141例,火證13例,痰證121例,血瘀證149例,氣虛證82例。3.所有研究對(duì)象中,rs2240419位點(diǎn)(n=300)共檢測(cè)出CC、CT、TT 3種基因型,rs2389995位點(diǎn)(n=291)共檢測(cè)出AA、AG、GG 3種基因型,由前往后三種基因型分別代表為野生純合子、雜合子、突變純合子。4.對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行哈溫平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE)檢驗(yàn),最終結(jié)果提示IS組與對(duì)照組HDAC9基因SNP位點(diǎn)rs2240419及rs2389995的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P0.05)。提示本研究所使用的對(duì)照組的對(duì)象為隨機(jī)人群分布,為同一孟德?tīng)柸后w人群,具有該基因位點(diǎn)群體代表性。5.IS組和對(duì)照組基本特征組間比較結(jié)果:(1)性別構(gòu)成比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.02);年齡、年齡分段與BMI構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)既往史及個(gè)人史分組比較中,可見(jiàn)既往腦卒中、既往高血壓病、既往糖尿病、既往冠心病、既往高HCY(同型半胱氨酸)、飲酒史和吸煙史這7個(gè)項(xiàng)目的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且均與缺血性卒中出現(xiàn)成正相關(guān);既往TIA(短暫性腦缺血發(fā)作)和既往血脂異常、過(guò)敏史這3個(gè)項(xiàng)目的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果分組比較中,可見(jiàn)SBP(收縮壓)、DBP(舒張壓)、HB(血紅蛋白)、TG(甘油三酯)、HDL(高密度脂蛋白)、HCY這6個(gè)項(xiàng)目的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);其余項(xiàng)目的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)多因素分析結(jié)果提示年齡、HDL及SBP這3項(xiàng)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),年齡和HDL與腦卒中發(fā)病呈負(fù)相關(guān),SBP與腦卒中發(fā)病呈正相關(guān)關(guān)系,但年齡及SBP這2項(xiàng)可信區(qū)間范圍均較小,相關(guān)程度可能不大。6.IS組和對(duì)照組基因多態(tài)性組間差異比較結(jié)果:(1)單因素及多因素分析結(jié)果均提示各基因型的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)(2)通過(guò)構(gòu)建5個(gè)遺傳模型對(duì)缺血性卒中患者(IS組)及對(duì)照組進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示位點(diǎn)rs2240419及rs2389995位點(diǎn)的多態(tài)性與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7.非風(fēng)證組(n=43)和風(fēng)證組(n=141)基本特征組間比較結(jié)果:(1)性別、年齡、年齡分段、BMI、既往史、個(gè)人史及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)多因素分析方面,所構(gòu)建模型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。8.非痰證組(n=63)和痰證組(n=121)基本特征組間比較結(jié)果:(1)性別、年齡、年齡分段及BMI、既往史及個(gè)人史組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)分組比較中,可見(jiàn)HB、TG、TC這3個(gè)項(xiàng)目的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);其余9個(gè)項(xiàng)目的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)多因素分析結(jié)果提示TG、過(guò)敏史這2項(xiàng)的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其中TG與出現(xiàn)痰證呈正相關(guān),且具有一定的具有一定相關(guān)程度,而過(guò)敏史與出現(xiàn)痰證呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。9.非血瘀證組(n=35)和血瘀證組(n=149)基本特征組間比較結(jié)果:(1)性別、年齡和年齡分段、既往史、個(gè)人史和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);BMI組成比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)多因素分析結(jié)果提示BMI的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且呈正相關(guān)關(guān)系,但可信區(qū)間范圍均較小,相關(guān)程度可能不大。10.各證候分組之間基因多態(tài)性組間差異比較結(jié)果:(1)單因素及多因素分析結(jié)果均提示各證候分組(非風(fēng)證組與風(fēng)證組、非痰證組與痰證組、非血瘀證組與血瘀證組)基因型的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)(2)通過(guò)構(gòu)建5個(gè)遺傳模型對(duì)中風(fēng)病各證候分組(非風(fēng)證與風(fēng)證、非痰證與痰證、非血瘀證與血瘀證)的研究對(duì)象進(jìn)行Logistic回歸分析結(jié)果顯示HDAC9基因的位點(diǎn)rs2240419及rs2389995的多態(tài)性在各證候分組(非風(fēng)證組與風(fēng)證組、非痰證組與痰證組、非血瘀證組與血瘀證組)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:對(duì)于廣東漢族人群來(lái)說(shuō):1.性別為男性、既往腦卒中、高血壓病、糖尿病、冠心病、高HCY、飲酒史、吸煙史均可能為缺血性腦卒中發(fā)作危險(xiǎn)因素。2.實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果方面,SBP、DBP、HB、TG、HDL、HCY指標(biāo)均可能是缺血性腦卒中的影響因素。其中HDL可能為缺血性卒中發(fā)作的保護(hù)因素。3.缺血性卒中患者的中醫(yī)證候是否為痰證可能與HB、TG和TC指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。其中TG升高可能增加痰證出現(xiàn)的可能性。4.缺血性卒中患者的中醫(yī)證候是否為血瘀證與可能BMI指標(biāo)存在關(guān)聯(lián),越肥胖的人可能越易出現(xiàn)血瘀證。5.HDAC9基因的rs2240419位點(diǎn)及rs2389995位點(diǎn)的多態(tài)性與缺血性卒中發(fā)病易感性可能無(wú)關(guān)。6.HDAC9基因SNP位點(diǎn)rs2240419及rs2389995的多態(tài)性與中風(fēng)病中醫(yī)證候(風(fēng)證、痰證、血瘀證)的易感性可能無(wú)關(guān)。7.本研究的研究結(jié)果與歐洲地區(qū)及我國(guó)北方區(qū)域同類基因位點(diǎn)的研究所報(bào)道的結(jié)果不同,未見(jiàn)其陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),但是并不能據(jù)此就明確否認(rèn)該基因位點(diǎn)的多態(tài)性與缺血性卒中及其中醫(yī)證候的易感性不存在關(guān)聯(lián)性。不排除是本研究與所參考的研究在研究對(duì)象、干擾因素控制等方面的研究方案不同,或者本研究本身存在的一定的局限與不足導(dǎo)致陰性結(jié)果的產(chǎn)生。8.目前從基因?qū)用鎸?duì)于證候的研究仍處于初始發(fā)展階段,下一步有必要針對(duì)這些局限與不足完善方案,為將來(lái)進(jìn)一步研究基因多態(tài)性與缺血性卒中及其中醫(yī)證候的易感性的相關(guān)性提供更優(yōu)質(zhì)有效的研究方案。
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R277.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2609194