本文選題：新生兒遺傳代謝病篩查 + 串聯質譜��； 參考：《山東大學》2016年博士論文

【摘要】：第一部分 串聯質譜技術進行新生兒遺傳代謝病篩查模式建立目的：新生兒疾病篩查是公認的最有價值的出生缺陷預防的第三級預防措施之一,目前我國新生兒遺傳代謝病普遍篩查的病種僅有2-4種,而能夠致殘的遺傳代謝病病種日益增多至千余種,在目前的體系中通過利用國際最先進的串聯質潛技術,建立多種氨基酸脂肪酸及有機酸代謝病的篩查方法、截斷值,擴大篩查病種至數十種,并明確診斷流程,探索這些疾病的治療方法,通過流行病學研究與基因分析,研究本地區(qū)遺傳代謝病的發(fā)病情況、發(fā)病特點及干預方式。完善篩查網絡建立信息化管理,從衛(wèi)生經濟學角度分析該項工作的深刻意義。比較正常新生兒和高危新生兒中發(fā)病率是否存在差異,為篩查病種的增加和遺傳代謝病診治標準的建立提供臨床依據。方法：自2010年12月至2015年12月,濟南市新生兒疾病篩查中心按照知情同意原則對新生兒采集血樣進行串聯質譜技術篩查,篩查病種為37種氨基酸、有機酸、脂肪酸代謝病,計算單病種以及分類病種篩查陽性率。同時間段收集臨床高危兒以及可疑遺傳代謝病患兒,通過質譜技術平臺明確診斷,計算確診疾病發(fā)病情況,比較與新生兒篩查樣本疾病譜及發(fā)病情況。結果：應用質譜技術平臺,篩查新生兒61702例,篩查陽性1170例,篩查陽性率1.8%,確診40例陽性患兒。篩查確診總陽性率1：1542(0.65%o),其中有機酸代謝病兩種共23例,氨基酸代謝病三種10例,脂肪酸代謝病三種7例。本中心承擔山東全省以及周邊省份串聯質譜篩查可疑患兒的確診,故接診各地轉診初篩陽性患兒較多,另外包括臨床高危兒的篩查,2010年12月至2015年12月共2948例,共診斷氨基酸有機酸脂肪酸等代謝病19種145例,陽性率5%,新生兒篩查質譜檢測出各種遺傳代謝病陽性率1：1500,臨床高危兒中確診各種遺傳代謝病1：15。篩查新生兒確診最多病種為甲基丙二酸癥,高苯丙氨酸血癥,游離肉堿缺乏癥,3甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥；臨床高危兒確診最多病種為甲基丙二酸血癥,高苯丙氨酸血癥。結論：質譜技術用于新生兒遺傳代謝病篩查能夠極大擴展篩查病種,濟南地區(qū)此類遺傳代謝病發(fā)病率較高,有必要進行新生兒期的普便篩查。通過臨床常見發(fā)病病種與篩查陽性病種比較,確定本地域發(fā)病率最高及危害較大的病種為甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥。第二部分篩查疾病的基因分析目的：針對串聯質譜技術篩查并確診的陽性病例,建立基因診斷平臺。探索這些疾病的治療方法,通過流行病學研究與基因分析,研究本地區(qū)遺傳代謝病的發(fā)病情況、發(fā)病特點及干預方式。方法：經過新生兒遺傳代謝病篩查診斷的陽性患兒,通過DNA質譜分析進行基因檢測,對臨床確診的先天性甲低,高苯丙氨酸血癥,先天性腎上腺皮質增生癥,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,以及串聯質譜技術篩查確診的37種遺傳代謝病患兒留取末梢血樣4滴,采用DNA試劑盒提取干燥血斑中的DNA,用Nanodrop分光亮度計定量。采用Sequenom公司Typer 4.0軟件設計,待測突變位點的PCR擴增引物及單堿基延伸引物,根據NCBI PubMed、OMIM和HGMD數據庫所收錄文獻其公開的基因突變信息納入標準,篩選了常見11種氨基酸代謝異�；�451種突變以及常見23種有機酸代謝異常及脂肪酸氧化代謝異�；�491種突變。結果：檢測355例先天性甲低患兒,大部分無相關基因突變,僅一例發(fā)生PAX8基因突變c.155G/C, p.Arg52Pro,且父母雙方未攜帶該突變基因,證實為一代新發(fā)突變。高苯丙氨酸血癥基因檢測140例,其中132例檢測出基因突變位點,并和臨床診斷相符,10例未檢出突變位點,經sanger一代測序后7例測出突變位點,其中5個位點為未報道的新發(fā)突變；經蛋白分析預測致病性可疑,可能致病。先天性腎上腺皮質增生癥患兒基因檢測70例,10例未測出突變位點,5例查出單雜合一個突變位點,1例患兒有三個突變位點但均來源于父方,這些患兒中其中6例經隨訪后排除診斷,其余患兒仍在隨訪中。其余54例均測出來源于父方及母方的兩個突變位點；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,檢測35例患兒,6例患兒未測出突變位點,其余均測出并做母親攜帶驗證。有一例為未報道新發(fā)突變。串聯質譜技術篩查確診145例陽性患兒,均檢出突變位點,基因檢測陽性結果及常見突變位點。結論：遺傳代謝病基因檢測對疾病的診斷非常重要,并且必須做父母驗證才能確保查出基因突變的致病性。本地域篩查病種具有常見突變位點,遺傳代謝病的基因型與表型關系密切。
[Abstract]:The first part tandem mass spectrometry was used to establish the screening model of newborn ' s genetic metabolic diseases . free carnitine deficiency , 3 - methyl - 4 - yl - coenzyme A - carboxykinase deficiency ;
In this paper , we used DNA kit to study the genetic diagnosis of 37 patients with congenital hypothyroidism , and to establish a gene diagnosis platform for the diagnosis of congenital hypothyroidism , hyperphenylalaninemia , congenital adrenal cortical hyperplasia , glucose - 6 - phosphate dehydrogenase deficiency , and tandem mass spectrometry .
In the children with congenital adrenal hyperplasia , 70 cases were detected , 10 cases did not detect the mutation sites , 5 cases were heterozygous for one mutation site , 1 case had three mutation sites , but all originated from the parent . Among these , 6 of these children were excluded from the diagnosis after follow - up .
Conclusion : The gene detection of genetic metabolic diseases is very important for the diagnosis of diseases . It is concluded that the gene detection of genetic metabolic disease is very important for the diagnosis of diseases . It is concluded that the gene detection of genetic metabolic disease is very important for the diagnosis of diseases .
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R722.1

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本文編號：2066801