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頭孢硫脒雜質(zhì)譜研究

發(fā)布時(shí)間:2020-07-05 15:23
【摘要】:目的:對頭孢硫脒原料藥破壞產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析,研究頭孢硫脒原料藥雜質(zhì)的制備及分離純化方法,分析確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),檢測雜質(zhì)的細(xì)胞毒性。為頭孢硫脒原料藥雜質(zhì)的種類和含量測定提供參考,并為該藥物的質(zhì)量控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供方法和數(shù)據(jù)支持。方法:(1)通過酸、堿、光、熱、氧化五種方法對頭孢硫脒原料藥進(jìn)行破壞,使用LC-MS檢測并分析產(chǎn)生的雜質(zhì)種類;(2)用原料藥破壞或化學(xué)合成的方法制備相關(guān)的頭孢硫脒雜質(zhì),分離純化后得到相應(yīng)的雜質(zhì)純品;使用LC-MS/MS、NMR等分析方法進(jìn)行分析測定,表征雜質(zhì)精確結(jié)構(gòu);(3)采用MTT法檢測雜質(zhì)對HUVEC、Ha Cat和Vero三種細(xì)胞的毒性。結(jié)果:通過對頭孢硫脒原料藥進(jìn)行破壞并用LC-MS檢測發(fā)現(xiàn),堿性條件下原料藥會產(chǎn)生雜質(zhì)碎片,可檢測到的有3個(gè)雜質(zhì);酸性條件下可檢測到6個(gè)雜質(zhì);原料藥在溶液狀態(tài)下,經(jīng)過加熱處理后檢測有9個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)生;原料藥經(jīng)過254nm紫外光處理后可檢測到2個(gè)雜質(zhì);雙氧水處理原料藥后可檢測到5個(gè)雜質(zhì)。分離純化得到雜質(zhì)6個(gè),通過LC-MS,NMR等方法已確定6個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),LM-A為去乙酰頭孢硫脒,LM-D為頭孢硫脒內(nèi)酯,LM-O為頭孢硫脒六元環(huán)上硫原子加氧,LM-△3為頭孢硫脒六元環(huán)上雙鍵發(fā)生轉(zhuǎn)移的產(chǎn)物,LM-7S為頭孢硫脒C-7上氫原子位置變化,LM-AO為去乙酰頭孢硫脒六元環(huán)上硫原子加氧;細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6個(gè)雜質(zhì)濃度在1.56μg/m L-100μg/m L區(qū)間時(shí)對細(xì)胞存活率影響極小,可推測這6個(gè)雜質(zhì)在該濃度區(qū)間對HUVEC、Ha Cat和Vero三種細(xì)胞無明顯毒性。結(jié)論:本課題建立的分離純化方法能夠有效的對目標(biāo)雜質(zhì)進(jìn)行純化,較傳統(tǒng)的LC-MS分離方法而言能更高效快捷制備出純度高的雜質(zhì)產(chǎn)品。鑒定了6個(gè)頭孢硫脒雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu),并發(fā)現(xiàn)這6個(gè)雜質(zhì)對正常細(xì)胞無明顯毒性。頭孢硫脒原料藥在酸、堿、高溫等條件下易產(chǎn)生雜質(zhì),因此應(yīng)重視藥物的生產(chǎn)及存儲過程,減少雜質(zhì)產(chǎn)生。本課題的研究結(jié)果能為頭孢硫脒藥品的工藝優(yōu)化和雜質(zhì)控制提供有價(jià)值的參考。
【學(xué)位授予單位】:暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2018
【分類號】:TQ460.72;O657.63
【圖文】:

頭孢菌素類,頭孢硫脒,化合物,母核


圖 1 頭孢菌素類化合物及頭孢硫脒結(jié)構(gòu)注:A 為頭孢菌素類母核結(jié)構(gòu),B 為頭孢硫脒結(jié)構(gòu)。頭孢菌素類藥物通過微生物發(fā)酵、純化得到母核,再通過化學(xué)修飾等過程制成不同的頭孢類產(chǎn)品。與化學(xué)合成藥品相比,這類抗生素產(chǎn)品純度較低,且該類

示意圖,原料藥,溶液,離子流


圖 3 原料藥堿破壞溶液 LC-MS 檢測圖液離子流圖;B:堿破壞液紫外檢測圖;C:0.91min 處離子流信息;息;E:2.22min 處離子流信息;F:3.65min 處離子流信息;G:5. 2圖 4 堿破壞溶液雜質(zhì)形成示意圖表 1 堿破壞溶液檢測圖中相應(yīng)保留時(shí)間物質(zhì)的分子量編號 1 2 3 4保留時(shí)間(min) 1.64 2.22 3.65 5.21分子離子峰 431.23 431.04 473.31 473.06含量百分比 6.8% 2.3% 84.5% 1.2%孢硫脒原料溶解于 0.1mol/L 的碳酸氫鈉溶液反應(yīng) 1h 后,可檢

【參考文獻(xiàn)】

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2 汪聞平;魏敏吉;;頭孢硫脒在小鼠的藥動(dòng)學(xué)研究[J];中國抗生素雜志;2015年05期

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本文編號:2742789

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