【摘要】：隨著工業(yè)和科技的不斷發(fā)展,環(huán)境污染日益加劇,由此導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病率逐年增加。面對(duì)日益嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題,開(kāi)發(fā)新型、高效的疾病預(yù)防、診斷和治療方法就顯得尤為重要。近年來(lái),納米材料因其良好的生物相容性、形貌和性質(zhì)可控性、表面修飾多樣性等特點(diǎn),納米材料與生物醫(yī)藥的交叉研究領(lǐng)域越來(lái)越受到科學(xué)家們的關(guān)注。金納米粒子(AuNPs)除具有上述特性外,還具有特殊的光學(xué)性質(zhì)、非特異性吸附作用小和易表面修飾等特點(diǎn)。因此,AuNPs在藥物運(yùn)輸、生物標(biāo)記、生物分析和活體成像等方面起著非常重要的作用。癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命健康,開(kāi)發(fā)快速、高效且無(wú)副作用的癌癥診斷系統(tǒng)是癌癥治療最需要迫切解決的瓶頸問(wèn)題。近年來(lái),基于納米粒子的熒光成像因其在癌癥的早期診斷和治療的優(yōu)勢(shì),受到了科學(xué)家們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。然而,目前納米粒子在腫瘤成像中所面臨的挑戰(zhàn)是如何實(shí)現(xiàn)更高的成像效率。與此同時(shí),慢性腎病也是發(fā)病率高、致死率高、治愈率低的一種疾病,而腎臟纖維化是慢性腎病的一個(gè)重要發(fā)展階段,腎臟纖維化的治療對(duì)扭轉(zhuǎn)腎病病情、延緩腎病進(jìn)展具有重要的意義。臨床上,傳統(tǒng)的腎病治療手段效果相當(dāng)有限,且具有較大的副作用,嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)䦟?dǎo)致急性腎損傷。目前,利用信號(hào)通路抑制劑可抑制甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程,但也存在易失活、靶向性差、利用率低、成本高等缺點(diǎn),大大地限制了其在臨床方面的應(yīng)用。面對(duì)生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域所面臨的巨大挑戰(zhàn),利用AuNPs優(yōu)越的理化性質(zhì),本論文制備了不同表面修飾和光學(xué)性質(zhì)的AuNPs,并通過(guò)自組裝方法構(gòu)建了一系列不同性質(zhì)、不同功能的納米復(fù)合物,分別考察了它們?cè)诮饘匐x子檢測(cè)、腫瘤熒光成像和腎臟纖維化治療等方面的應(yīng)用情況,為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新型的納米醫(yī)藥材料提供了可參考的思路。本論文取得的主要研究成果如下:1.用硫辛酸作為包裹劑制備了熒光AuNPs,并在其表面修飾上谷胱甘肽(GSH)分子得到功能化的AuNPs(GS-AuNPs)。研究發(fā)現(xiàn),相同濃度下GS-AuNPs的熒光強(qiáng)度明顯較AuNPs的強(qiáng),前者幾乎是后者的4.5倍。同時(shí),GS-Au NPs對(duì)Cu~(2+)有高度靈敏的特異性識(shí)別作用,且受其它金屬離子(Fe~(3+)、Co~(2+)、Ni~(2+)、Cr~(3+)等)的干擾小。用GS-AuNPs對(duì)Cu~(2+)進(jìn)行定量檢測(cè)發(fā)現(xiàn),其檢測(cè)的線性范圍較寬(3.3-83.3μM)。GS-AuNPs對(duì)Cu~(2+)檢測(cè)的靈敏度高、抗干擾能力強(qiáng)。2.用牛血清白蛋白(BSA)作為包裹劑制備了具有近紅外熒光特性的AuNPs(LAuNPs),在其表面修飾上了功能化分子GSH,得到配位基團(tuán)豐富的金納米粒子(LGAuNPs)。通過(guò)與金屬離子(Co~(2+))之間的配位作用實(shí)現(xiàn)了對(duì)熒光LGAuNPs的配位自組裝,得到具有熒光開(kāi)關(guān)系統(tǒng)的LGAuNPs-Co納米組裝體。該組裝體具有pH響應(yīng)的熒光開(kāi)關(guān)性質(zhì):在中性條件下,金納米粒子與金屬離子通過(guò)配位鍵自組裝成自組裝結(jié)構(gòu),其熒光被部分淬滅,表現(xiàn)出“關(guān)”的特性;在酸性條件下,由于酸效應(yīng)對(duì)配位鍵的破壞作用,金納米自組裝體解組裝,溶液的熒光變強(qiáng)甚至恢復(fù),表現(xiàn)出“開(kāi)”的性質(zhì)。3.對(duì)LGAuNPs-Co熒光開(kāi)關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行了腫瘤成像研究。我們將這種LGAuNPs-Co熒光開(kāi)關(guān)系統(tǒng)應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤攜帶的裸鼠上,通過(guò)細(xì)胞和活體毒性、腫瘤成像對(duì)比度、器官分布、藥代動(dòng)力學(xué)等方面的研究,表明LGAuNPs-Co熒光開(kāi)關(guān)系統(tǒng)具有很好的生物相容性和腫瘤成像效率;通過(guò)與不具備熒光開(kāi)關(guān)效應(yīng)的孤立熒光AuNPs進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)LGAuNPs-Co熒光開(kāi)關(guān)系統(tǒng)具有半衰期長(zhǎng)、腫瘤成像效率高(對(duì)比度大)、成像持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、正常器官殘留少及能夠被腎清除等優(yōu)點(diǎn),是一種很好的腫瘤成像體系。這個(gè)研究結(jié)果為開(kāi)發(fā)新型高效的腫瘤成像手段提供了很好的思路,也為熒光AuNPs的腫瘤成像研究提供了新的方法。4.制備了尺寸極小的AuNPs,并通過(guò)配位作用負(fù)載了對(duì)腎臟纖維化有治療作用的金屬離子Co~(2+)。該AuNPs載藥系統(tǒng)一方面對(duì)腎臟具有特異性靶向,另一方面具有pH觸發(fā)的藥物釋放能力。通過(guò)構(gòu)建單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)腎臟纖維化模型考察AuNPs載藥系統(tǒng)對(duì)纖維化的治療作用。研究結(jié)果表明,與游離的藥物Co~(2+)相比,該載藥系統(tǒng)大大降低了Co~(2+)的系統(tǒng)毒性、提高了藥物的治療效率、增強(qiáng)了其靶向性。這個(gè)藥物載體為設(shè)計(jì)新的腎臟靶向治療體系提供了新的方法和思路。
【圖文】：

六角星狀 PbS 納米粒子，，（b）PbS-Au 納米星-納米粒子異二聚體，（c）子異二聚體和（d）帽狀 Au 納米粒子的透射電鏡(TEM)圖；（e）上述納 images of (a) PbS nanostars, (b) PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimeoparticle heterodimers and (d) cap-like Au nanoparticles. (e) Schematic illu a PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimer and its transformation innoparticle heterodimer and cap-like Au nanoparticle by acid etching.3

米籠形成示意圖：Ag 納米立方（1）通過(guò)置換反應(yīng)轉(zhuǎn)變成 Au籠，（2）或者在選擇性刻蝕作用下生成 Au 納米框架；（b）SEM）和透射電鏡（TEM）圖。atic illustration of the formation of Au nanocages and nanoframes plate. Coloration indicates the conversion of an Ag nanocube intement, and then into Au nanocages via continued galvanic replactive etching with a wet etchant (2). SEM and TEM images of A劑誘導(dǎo)法是一種兩親性分子，其分子結(jié)構(gòu)中至少包含一端親水于制備形貌可控的 AuNPs。除了充當(dāng)包裹劑的作用，表還能夠在很大程度上影響 AuNPs 的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)，從而目前，已有各種包含不同端基、疏水鏈、反離子和分子 備 各 種 不 同 形 貌 的 AuNPs 。 其 中 ， 十 六 烷 基
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：O657.3;TQ460.1


本文編號(hào)：2617763