【摘要】：化療仍然是癌癥治療的主要策略之一。然而,非靶向的化療藥物會在全身蓄積,對正常的體細胞造成極大的損害。靶向藥物傳遞系統(tǒng)(targeting drug delivery system,TDDS)作為一種新的給藥手段,在抗腫瘤藥物傳遞中顯示出良好的成效。針對納米粒給藥系統(tǒng)的靶向配體功能化可以增強藥物的選擇性,減少藥物的用量以及增加腫瘤部位的血藥濃度,具有巨大的應用前景。納米載體如何在特定的腫瘤組織和細胞中釋放藥物是納米體系有效應用所面臨的又一突出問題。用刺激響應性材料制備成的納米系統(tǒng)具有優(yōu)異性能,他們可以繞過生物屏障以實現(xiàn)有針對性的細胞內(nèi)藥物傳遞。其中,pH響應性的納米粒作為藥物輸送載體用于腫瘤治療倍受關(guān)注。本文制備了同時具有靶向功能以及pH響應性能的TDDS,并對此遞藥體系的理化特性及抗腫瘤效果進行了研究。論文的主要研究工作如下:1.載體的合成與表征:采用邁克爾加成反應制備了聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)和聚(β-氨基酯)(poly(β-amino esters),PAEs)的兩親性嵌段共聚物(PEG-PAEs)。核磁共振氫譜(1H-NMR)、凝膠滲透色譜(gel-permeation chromatography,GPC)及氣相色譜(gas chromatography,GC)驗證結(jié)果表明,我們成功合成了PEG-PAEs,平均分子量為9237 Da,多分散系數(shù)為1.19,有機殘留量符合藥典規(guī)定。2.載藥膠束的制備與表征:通過透析法制備了空白膠束(blank micelles,BMs)與包載阿霉素(doxorubicin,DOX)的單載納米粒(PEG-PAEs/DOX nanoparticles,PDNs),靜電吸附法制備了包載DOX與核酸適配體(aptamer,Apt)的共載納米粒(PEG-PAEs/DOX/Apt nanoparticles,PDANs)。BMs的臨界膠束濃度為6.3μg/m L,且具有良好的pH響應性;PDANs的粒徑分布均勻,分散性良好,平均粒徑和Zeta電位分別為183.1±27.2 nm和+31.2±6.3 m V,Apt與PDNs結(jié)合牢固;載藥性能考察結(jié)果表明,DOX的載藥量和包封率較高,分別為9.81%和75.19%;體外釋放結(jié)果表明,隨著pH的下降,藥物的累計釋放率逐漸增加,顯示了pH依賴的釋放性能。3.生物相容性研究:從細胞水平以及動物水平對載體材料的生物相容性進行研究。采用溶血試驗以及CCK-8法考察了BMs的溶血性能及細胞毒性,結(jié)果表明,在用藥濃度范圍內(nèi),材料無溶血作用,且細胞毒性等級為0或1級,具有良好的生物相容性;小鼠的全身急性毒性實驗表明,BMs對小鼠無明顯急性毒性作用。4.靶向性能與抗癌效果研究:從細胞水平以及分子水平對PDANs的靶向性能及抗癌效果進行研究。藥物細胞內(nèi)的分布情況表明,藥物作用4 h后即可進入細胞內(nèi),且藥物在腫瘤細胞內(nèi)的熒光強度遠遠高于在正常細胞內(nèi)的熒光強度,顯示了良好的靶向功能性;細胞形態(tài)學變化結(jié)果表明,經(jīng)載體負載的藥物可以更有效地促進腫瘤細胞的凋亡進程;體外抑瘤效果結(jié)果表明,PDANs組在低濃度下即可顯示出較強的細胞毒性,并且對腫瘤細胞有較好靶向功能性;細胞周期分布結(jié)果表明,PDNs和PDANs作用后使腫瘤細胞的細胞周期滯留于G0/G1后期;熒光定量PCR結(jié)果表明,PDANs抑制了Bcl-2 m RNA的表達,發(fā)揮了明顯的基因治療效果。綜上所述,這種具有主動靶向功能以及pH響應性能的納米粒子有望作為新型的TDDS,應用于乳腺癌的靶向治療領(lǐng)域。
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【學位授予單位】：華僑大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O631;TQ460.1
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本文編號：2373006