發(fā)布時(shí)間：2020-05-13 03:14

【摘要】：光熱治療技術(shù)是利用光熱轉(zhuǎn)換劑將吸收的近紅外光能量轉(zhuǎn)換成局部高熱來殺死癌細(xì)胞的一種新興的癌癥治療手段。該技術(shù)具有高效、易操作、微創(chuàng)、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。在光熱轉(zhuǎn)換劑的基礎(chǔ)上構(gòu)筑具有載藥功能的納米復(fù)合材料,可以實(shí)現(xiàn)光熱與藥物的協(xié)同治療,進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)癌癥治療效果的目的。超分子大環(huán)能通過非共價(jià)鍵相互作用力絡(luò)合相應(yīng)的客體分子,是超分子化學(xué)的重要組成部分。其與具有光、電、磁特性的無機(jī)納米粒子復(fù)合后,極大的擴(kuò)展了這些無機(jī)材料在催化、傳感檢測、藥物運(yùn)輸?shù)阮I(lǐng)域的應(yīng)用。將超分子大環(huán)引入光熱轉(zhuǎn)換材料中有望合成出新型的多功能納米治療體系。基于這個(gè)設(shè)想,本論文首先構(gòu)筑了環(huán)糊精修飾的Cu S復(fù)合熒光介孔二氧化硅材料,并將其用于細(xì)胞成像、光熱治療和藥物的刺激響應(yīng)性釋放;其次,基于柱芳烴穩(wěn)定的Cu S納米粒子設(shè)計(jì)合成了具有靶向、化療和光熱治療功能的超分子納米體系;最后,開發(fā)了聚多巴胺(PDA)包裹的Mn WO4光熱轉(zhuǎn)換納米復(fù)合材料(Mn WO4@PDA),并對其光熱消融癌細(xì)胞的能力進(jìn)行了探究。主要研究結(jié)果如下:1、首先通過共沉淀法制備了四苯基乙烯摻雜的熒光介孔二氧化硅納米粒子(FMSN),然后在FMSN材料的表面修飾上客體分子苯并咪唑。同時(shí)利用配體交換法合成環(huán)糊精功能化的超小Cu S納米粒子(CD-Cu S,4.2 nm)。CD-Cu S以形成環(huán)糊精-苯并咪唑包合物的方式成功組裝在FMSN上,得到FMSN@Cu S復(fù)合材料。CD-Cu S既作為光熱轉(zhuǎn)換劑,也充當(dāng)FMSN的納米閥門。用808 nm激光照射50-800μg/m L的FMSN@Cu S分散液7分鐘,溫度上升5-28 o C;反復(fù)照射后,材料的光熱轉(zhuǎn)換能力保持不變,呈現(xiàn)出較好的光熱穩(wěn)定性。預(yù)先裝載上抗癌藥阿霉素鹽酸鹽(DOX)后,得到的DOX-loaded FMSN@Cu S材料在酸刺激下釋放出DOX,再附加近紅外激光照射能明顯地促進(jìn)藥物的釋放,這主要是因?yàn)樗嵝詶l件下閥門打開,DOX的溶解度變好,及CD-Cu S納米粒子在近紅外激光照射下產(chǎn)生的熱能有效的促進(jìn)DOX分子的運(yùn)動;在p H=7.4的正常生理環(huán)境中,材料的藥物釋放量為零,故該納米載體的使用可有效地降低藥物對正常組織的副作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)與單獨(dú)的化療和熱療相比,DOX-loaded FMSN@Cu S材料的熱療和化療的聯(lián)合治療作用能起到一個(gè)最強(qiáng)的殺傷胃癌細(xì)胞的效果。此外,該材料可用于細(xì)胞的熒光成像,及實(shí)時(shí)地監(jiān)測DOX在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸進(jìn)程。2、一鍋法合成了水分散性好的羧基鈉鹽全功能化柱[5]芳烴(CP[5]A)修飾的Cu S納米粒子(Cu S@CP,6 nm)。Cu S@CP水分散液在700-1100 nm的近紅外區(qū)有強(qiáng)吸收;808 nm激光(2 W/cm2)照射Cu S@CP分散液(14.5-174μg/m L)7分鐘后,分散液溫度上升10-44 o C;根據(jù)Roper報(bào)道的方法計(jì)算出Cu S@CP的光熱轉(zhuǎn)換效率為34%;且Cu S@CP具有較好的光熱穩(wěn)定性。同時(shí)設(shè)計(jì)合成了能靶向肝癌細(xì)胞及鍵合CP[5]A的半乳糖衍生物G。利用核磁滴定法測出G與CP[5]A間的絡(luò)合常數(shù)為(1.07±0.24)×104 M-1,表明它們之間存在較強(qiáng)的主客體作用。通過這種主客體作用,化合物G可成功地組裝在Cu S@CP納米粒子上,得到Cu S@CPG復(fù)合材料。由于存在G分子對肝癌細(xì)胞(Hep G2細(xì)胞)的主動靶向作用,Cu S@CPG材料光熱消融Hep G2細(xì)胞的能力強(qiáng)于Cu S@CP材料。為了在光熱治療的同時(shí)能進(jìn)行藥物治療,我們將抗癌藥DOX通過靜電作用進(jìn)一步負(fù)載在Cu S@CPG上,Cu S@CPG的載藥量高達(dá)48.4%。得到的Cu S@CPG-DOX復(fù)合材料在酸性環(huán)境中釋放出DOX,在正常生理環(huán)境中的藥物釋放量則為零。熒光共聚焦成像和流式分析共同證明在G分子的主動靶向作用下,更多的Cu S@CPG-DOX材料被Hep G2細(xì)胞所攝入。在小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中,808 nm激光照射下的Cu S@CPG和Cu S@CPG-DOX材料皆表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤生長能力,而無光照的Cu S@CPG-DOX材料的抗腫瘤生長能力較差,表明Cu S@CPG-DOX材料具有顯著的光熱治療效果,但其化療效果較弱。3、首先利用水熱法合成了甘氨酸修飾的Mn WO4納米粒子。聚集在Mn WO4納米粒子表面的多巴胺鹽酸鹽在弱堿性環(huán)境中發(fā)生聚合,得到核殼結(jié)構(gòu)的Mn WO4@PDA納米復(fù)合材料。808 nm激光(2 W/cm2)照射Mn WO4@PDA水分散液(50-1000μg/m L)7分鐘后,其溫度上升9.4-35.7 o C;多次循環(huán)照射后的Mn WO4@PDA材料的光熱轉(zhuǎn)換能力保持不變,展現(xiàn)出超強(qiáng)的光熱穩(wěn)定性能。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠各器官的組織切片分析初步證實(shí)了Mn WO4@PDA材料良好的生物相容性。Mn WO4@PDA材料(≥200μg/m L)被808 nm激光(10 W/cm2)照射7分鐘后呈現(xiàn)出超強(qiáng)的光熱消融癌細(xì)胞的能力。
【圖文】：

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文的引入能為多功能光熱轉(zhuǎn)換納米復(fù)合材料的構(gòu)建提供更多的機(jī)會。本章節(jié)我們主要論述四類常見的光熱轉(zhuǎn)換材料（金屬納米材料、碳納米材料、聚合物材料和銅基氧硫族材料）和超分子大環(huán)功能化的無機(jī)納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究現(xiàn)狀，當(dāng)中著重討論這些復(fù)合材料的設(shè)計(jì)合成思路及其光熱、載藥和成像應(yīng)用性能。

圖 1.2（a）不同溫度下的細(xì)胞活性，（b）生物組織的光學(xué)窗口光熱治療中所使用的激光光源需要具備組織穿透能力強(qiáng)、光衰減少和生物組織傷害低的特點(diǎn)。從生物組織的光學(xué)窗口可知（圖 1.2b），生物體中的水、氧合血紅蛋白及還原血紅蛋白對于 670-890 nm 波長的光的吸收能力最弱，故選用此范圍的激光進(jìn)行光熱治療最為合適[13]。能夠有效地把吸收的近紅外光能量轉(zhuǎn)換為局部高熱的材料稱為光熱轉(zhuǎn)換材料，光熱轉(zhuǎn)換材料一般在近紅外區(qū)有較強(qiáng)的吸收。目前研究較多的光熱轉(zhuǎn)換材料主要有四種，如表格 1.1 所示。第一種是金屬基納米材料，如金納米棒、鈀納米片、鉑納米粒子等[14-23]。該類材料的光熱轉(zhuǎn)換特性來源于表面等離子體共振，能通過材料的形貌調(diào)控進(jìn)行調(diào)節(jié)。缺點(diǎn)是光熱穩(wěn)定性較差，且制備價(jià)格昂貴。第二種是碳納米材料，如碳點(diǎn)[24]、碳納米管[25,26]、石墨烯[27-29]等。它們具有較好的光熱穩(wěn)定性及生物相容性，不僅能作為光熱轉(zhuǎn)換劑，也可通過 π-π 堆疊作用運(yùn)載含有芳香基的藥物分子。但此類材料繁瑣的制備過程
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5;TB33

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本文編號：2661288