【摘要】：核苷類似物藥物作為一大類重要的化療藥物,在癌癥的臨床治療中有著廣泛的應用。但是,作為一類小分子抗癌藥,核苷類似物藥物在臨床使用中仍然有其局限性,例如,這類藥物的血液循環(huán)半衰期短、腫瘤靶向性差、毒副作用大,存在長期使用易產(chǎn)生耐藥性等問題。為了解決這些問題,研究人員嘗試利用納米化策略遞送這類水溶性核苷類似物藥物,并取得了很好的藥效,這逐漸引起了科學家的廣泛關注。與小分子藥物相比,納米藥物具有較長的血液半衰期,可以通過被動靶向作用富集在腫瘤組織,展現(xiàn)出較低的毒副作用。迄今為止,為了實現(xiàn)核苷類似物藥物的高效遞送,科研人員制備了各式各樣的納米藥物并在實驗中取得了極好的治療效果。但是,許多已報導的納米藥物都缺乏精準性,很難實現(xiàn)化學組分和微觀結構的精準控制,遞送系統(tǒng)批次間質量的差異,阻礙了納米藥物的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)及臨床轉化。因此,如何發(fā)展新型精準制備納米藥物的方法,實現(xiàn)其化學組分均一、組裝結構精準可控,是目前亟需解決的重要科學問題。為了解決上述問題,本文提出了利用DNA特洛伊木馬的策略精準制備納米藥物并用于輸送核苷類似物藥物,進一步評價其體內(nèi)、體外的抗腫瘤效果。具體研究內(nèi)容如下:(1)聚吉西他濱納米凝膠的構建及其抗腫瘤研究為了實現(xiàn)納米藥物的精準制備,我們首先思考如何精準制備化學組分均一的納米藥物。受自然界生物大分子精準制備過程的啟發(fā),如DNA轉錄和蛋白質的翻譯,其制備過程都是逐步精準進行的。因此我們通過類似的方法,利用DNA固相合成技術將抗腫瘤藥物吉西他濱逐個聚合,制備出聚合度為10的聚吉西他濱。通過分子間識別作用,聚吉西他濱可以在緩沖液中自組裝形成納米凝膠。我們評估了該納米凝膠的體外抗腫瘤效果,探究其能否被細胞有效攝取并抑制腫瘤細胞增殖。此外,我們還評估了聚吉西他濱納米凝膠的體內(nèi)抗腫瘤效果,探究其在腫瘤組織富集的效率、抑制腫瘤生長的能力。實驗結果證實,聚吉西他濱納米凝膠能夠有效富集在腫瘤組織,并抑制腫瘤生長。綜上所述,聚吉西他濱納米凝膠具有精準的化學組分、可控的載藥率和增強的療效,展現(xiàn)出潛在的臨床應用前景。(2)氟尿苷與反義核苷酸合二為一的納米輸送系統(tǒng)Chemogene的構建及其逆轉腫瘤耐藥的研究核苷類似物抗腫瘤藥物除了作為腫瘤治療的有效藥物外,還可與傳統(tǒng)堿基一樣通過氫鍵相互作用識別相應的堿基。正是基于這一精準的識別能力,我們進一步深入挖掘其生物功能,推測含核苷類似物抗腫瘤藥物的反義核苷酸可以與天然反義核苷酸一樣與體內(nèi)的m RNA高效結合,起到調(diào)控基因表達的作用。這樣在有效調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)基因表達后,還能通過化療進一步增強治療效果。而在耐藥腫瘤治療過程中,經(jīng)常需要化療和基因治療聯(lián)用,這主要是因為基因治療可以調(diào)節(jié)耐藥相關基因的表達,逆轉腫瘤的耐藥性,使其恢復對化療藥物的敏感性。但是,治療基因和化療藥物的理化性質有巨大的差別、劑量比難以精確控制,因此難以利用納米載體對二者以精準的比例協(xié)同輸送。為了解決這個問題,我們構筑了整合核苷類似物抗腫瘤藥物的反義核苷酸納米藥物(Chemogene)用于耐藥癌癥的治療。作為例證,我們通過DNA固相合成技術,將氟尿苷替代天然核苷胸苷整合到反義核苷酸序列中,再將其與疏水聚合物綴接,構建具有球形核酸結構的Chemogene。我們評估了Chemogene的細胞內(nèi)攝能力和體外抗腫瘤效果,發(fā)現(xiàn)Chemogene可以高效被細胞攝取、逆轉腫瘤細胞的耐藥性、抑制耐藥腫瘤細胞生長。此外,我們通過皮下荷瘤裸鼠和原位肝癌裸鼠兩種耐藥模型,評估Chemogene在裸鼠體內(nèi)治療耐藥腫瘤的效果。實驗證實,Chemogene可以有效聚集在耐藥腫瘤組織中,逆轉其耐藥性,并高效抑制耐藥腫瘤生長。綜上所述,Chemogene可以精準、高效的協(xié)同輸送治療基因和化療藥物,在耐藥癌癥的治療領域有巨大的應用前景。(3)含氟尿苷DNA特洛伊木馬的構建及其抗腫瘤研究在實現(xiàn)精準控制納米藥物化學組分的基礎上,為了進一步控制納米藥物的形貌,我們利用近年來飛速發(fā)展的DNA納米技術,基于其精確組裝特性,通過堿基識別將制備的含抗腫瘤藥物氟尿苷DNA鏈段組裝成DNA多面體結構。這類含氟尿苷DNA多面體具有藥物負載量可調(diào)、微觀形貌精準的特點。作為一種新穎的藥物輸送體系,含有氟尿苷的DNA多面體可以有效輸送抗癌藥。我們探究了其體內(nèi)、體外抗腫瘤效果。實驗證實,該納米藥物能高效富集在腫瘤中,抑制腫瘤生長。綜上所述,含氟尿苷DNA多面體具有精確的化學組分、可控的微觀結構、優(yōu)異的治療效果,為精準納米藥物的制備提供了新思路。
【圖文】：

1圖 1-1 男性、女性最高發(fā)的十大類型腫瘤及最高致死率的十大類型腫瘤[1]Figure 1-1 Ten leading cancer types for the estimated new cancer cases and deaths by sex[1]近幾十年來，在各國政府研究經(jīng)費的不斷投入和科學家的不懈努力下，對腫瘤的發(fā)病機制和臨床診斷治療等方面的研究取得了重要進展，多種治療手段被廣泛運用于腫瘤的臨床治療中，包括外科療法、放射治療、化學療法、生物治療等。其中，外科療法和放射治療在惡性腫瘤的治療中起到了重要的作用，但實際治療過程中，往往伴隨著腫瘤

圖 1-2 核苷類似物抗腫瘤藥物的化學結構及修飾策略Figure 1-2 General structural and chemical modifications of nucleoside and nucleotide analogues1.2.1 分類按照核苷類似物抗腫瘤藥物的化學結構特點，，可將其分為五大類：嘌呤類似物、鳥苷類似物、腺苷類似物、尿苷類似物以及胞苷類似物。(一) 嘌呤類似物圖 1-3 嘌呤類似物藥物舉例
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5;TB383.1;TQ460.1

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本文編號：2646744