【摘要】：痛風(fēng)是一種由代謝性疾病引起的炎癥和免疫類病癥。痛風(fēng)發(fā)作需滿足以下兩個(gè)條件:(1)體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸,在生理環(huán)境下以尿酸鹽的形式存在,當(dāng)其在血液中的濃度超過溶解閾值(408 μmol/1或6.8 mg/dL)時(shí),析出沉淀形成尿酸單鈉鹽(monosodium urate,MSU)晶體,并沉積于關(guān)節(jié)及其周圍組織;(2)由MSU結(jié)晶對關(guān)節(jié)和組織的刺激引發(fā)免疫應(yīng)答導(dǎo)致自發(fā)炎癥(autoinflammatory syndrome)。在第(1)條中,當(dāng)血液中尿酸鹽濃度超過溶解閾值6.8 mg/dL時(shí)即被稱為高尿酸血癥。高尿酸血癥患者可因MSU析出并逐漸積累誘發(fā)痛風(fēng),也可能不出現(xiàn)癥狀,但兩種狀況下患者體內(nèi)的尿酸總量都要明顯高于正常人群。前者需要對癥治療,后者也加重了身體的負(fù)擔(dān),一旦身體情況有變,容易轉(zhuǎn)化為痛風(fēng),是痛風(fēng)用藥的潛在對象。隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速增長,國民生活水平大幅提高,食物中攝取的嘌呤越來越多,痛風(fēng)患者的人數(shù)也在逐年增加。一項(xiàng)全國范圍的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示,當(dāng)前我國的痛風(fēng)和高尿酸血癥發(fā)病率分別為1.1%和13.3%,以13億的人口基數(shù)來算,分別是1400萬人和1.7億人。如此數(shù)目龐大的人群正在遭受痛風(fēng)的折磨或有潛在發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。而現(xiàn)有的藥物不是適用性不強(qiáng),就是安全性差,市場亟需新的藥物。另據(jù)統(tǒng)計(jì),90%以上的痛風(fēng)患者是由于尿酸排出量減少導(dǎo)致的疾病。因此,作為最直接的對癥方式,促尿酸排出藥受到人們關(guān)注。新近發(fā)現(xiàn)的人尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1是參與尿酸鹽重吸收過程的最重要載體蛋白,通過抑制URAT1可阻礙尿酸鹽的重吸收,增加尿酸鹽的排泄量,達(dá)到降低血清尿酸濃度的目的。URAT1因而成為了新的痛風(fēng)及高尿酸藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn),圍繞選擇性抑制URAT1,已有數(shù)十種進(jìn)入臨床試驗(yàn)和等待進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物。第一個(gè)URAT1選擇性抑制劑lesinurad,目前已在美國和歐洲上市。本課題以lesinurad分子骨架為基礎(chǔ),詳細(xì)分析了其專利保護(hù),通過將硫原子以碳原子替代,整個(gè)合成路線全部變動(dòng),有效突破了專利保護(hù)。我們合成的全新三氮唑正丙酸化合物體外抑制活性是lesinurad的三倍,為追求活性更高可作為候選藥物的結(jié)構(gòu),我們對該分子進(jìn)行了深入探討,完成了構(gòu)效關(guān)系研究。本論文共分四章,第一章為前言綜述,第二章是本論文的重點(diǎn)。第二章中先優(yōu)化了 lesinurad的合成路線,以1-溴萘和環(huán)丙基溴化鎂為原料,經(jīng)10步反應(yīng)獲得了體外活性測試的lesinurad對照品,總收率18%。其中,提供了一種由4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯(Ⅱ-4)至關(guān)鍵中間體3-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(Ⅱ-7)的合成新方法,顯著增加了Ⅱ-7的產(chǎn)量。接著通過專利分析,設(shè)計(jì)出三氮唑正丙酸化合物11-24并對其完成了合成;最后在新分子的結(jié)構(gòu)上,選擇了 X、R、m和n四個(gè)修改位點(diǎn),依所述順序,逐一對每個(gè)位點(diǎn)考察,在確定了最優(yōu)基團(tuán)后,固定該位點(diǎn)基團(tuán),接著優(yōu)選下一個(gè)位點(diǎn)的適合基團(tuán)。經(jīng)過一系列單次近10步的合成反應(yīng),成功得到18個(gè)新化合物測試體外活性,得到的最佳組合X=Br,R=Br,m=1和n=3化合物Ⅱ-68c對URAT1的體外抑制活性(IC50=0.23 μM)是對照品 lesinurad(IC50=7.18 μM)的31倍。以Ⅱ-68c 為代表的這一新發(fā)現(xiàn)的柔性分子骨架,可用于進(jìn)一步開發(fā)潛力更大的URAT1抑制劑類藥物先導(dǎo)化合物。構(gòu)效關(guān)系同時(shí)也表明在lesinurad分子中硫原子不是必須的,三唑環(huán)上的Br原子對活性有很大貢獻(xiàn),在三唑環(huán)與萘環(huán)間插入一個(gè)亞甲基活性顯著提高,插入兩個(gè)亞甲基后活性不升反降。第三章針對構(gòu)效關(guān)系研究中合成的烷氧基取代三唑Ⅲ-1a和Ⅲ-1b路線長收率低的問題,進(jìn)行了合成路線的改進(jìn)。通過逆合成分析,發(fā)現(xiàn)了兩條高效的合成路線,分別以CuCl催化的醇鈉對溴代三唑進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)和醇鹽直接對甲磺�；〈娜蜻M(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng),同時(shí)也優(yōu)化了重要步驟的反應(yīng)條件。這兩種簡便的合成方法分別將乙氧基取代三唑Ⅲ-1b收率由原先的3.0%提高至19.9%和31.2%,除用于合成Ⅲ-1a和Ⅲ-1b繼續(xù)構(gòu)效關(guān)系研究之外,還可為烷氧基取代的雜環(huán)化合物的合成提供參考。第四章是在我們合成lesinurad時(shí)發(fā)現(xiàn)4-取代-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑啉-3-硫酮(Ⅳ-8a～Ⅳ-8i)不能被諸如NBS這樣的鹵化劑直接鹵化,我們研究了一條經(jīng)反邁克爾加成策略三步鹵代三唑環(huán)的簡便路線。關(guān)鍵步驟為起始物Ⅳ-8a～Ⅳ-8i同3-碘丙酸乙酯(Ⅳ-12c)選擇性的S-烷基化以及堿性條件下以反邁克爾加成的形式脫除丙酸酯保護(hù)基。該合成方法的優(yōu)點(diǎn)是易于操作,底物寬泛。對同時(shí)發(fā)生的S-烷基化和N-烷基化條件進(jìn)行了比對,反邁克爾加成的機(jī)理和S-/N-烷基化選擇性機(jī)理也分別得到探討,使選擇性合成S-和N-烷基化三唑得以實(shí)現(xiàn)。綜上所述,本論文在研發(fā)三氮唑羧酸類URAT1抑制劑的基礎(chǔ)上,為了解更多的藥物-受體作用信息和獲得高活性的先導(dǎo)化合物作為候選藥物開發(fā),進(jìn)行了深入地構(gòu)效關(guān)系研究。在研究過程中,為解決烷氧基取代三唑合成收率低的問題以及4-取代-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑啉-3-硫酮5位鹵化的問題,衍生出兩章方法學(xué)的探討,最終以較高收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2366169