本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)缺血再灌注心肌線(xiàn)粒體功能的保護(hù)機(jī)制研究　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景和目的隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病已經(jīng)成為危脅國(guó)人健康的首位致命病因。急性冠脈綜合征是因冠狀動(dòng)脈斑塊破裂或糜爛,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞,冠狀動(dòng)脈血流受阻,引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧,甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在急性心肌缺血救治過(guò)程中,血運(yùn)重建恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流灌注是最關(guān)鍵措施,心肌恢復(fù)血供后缺血組織產(chǎn)生過(guò)量的自由基,造成心肌組織更嚴(yán)重的損傷,這通常叫做缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)。阿托伐他汀目前被廣泛用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的臨床治療。既往研究表明,該藥具有獨(dú)立于降脂以外的多效作用,包括改善內(nèi)皮功能、對(duì)抗炎性因子、對(duì)抗過(guò)氧化損傷等作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的臨床預(yù)后,阿托伐他汀的預(yù)處理可減少急性心肌梗死面積、減輕缺血再灌注損傷；ARMYDA系列研究表明PCI術(shù)前應(yīng)用阿托伐他汀可以明顯減少PCI術(shù)后心肌損傷的標(biāo)志物釋放,降低終點(diǎn)事件的發(fā)生。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究均顯示,阿托伐他汀具有明確的缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)。該效應(yīng)可能與其再灌注心肌線(xiàn)粒體的保護(hù)作用有關(guān)。阿托伐他汀可能是藥物模擬預(yù)適應(yīng)的理想藥物。解偶聯(lián)蛋白3 (Uncompling Protein 3, UCP3)是線(xiàn)粒體內(nèi)膜蛋白,是內(nèi)膜的質(zhì)子載體。UCP3激活可以使氧化磷酸化解偶聯(lián)減少三磷酸腺苷(adenosine5'triphosphate, ATP)生成,降低跨膜質(zhì)子梯度,減少線(xiàn)粒體活性氧(Reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生,轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸陰離子、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物損傷等作用。UCP3被認(rèn)為是保護(hù)線(xiàn)粒體損傷的第一道防線(xiàn)。UCP3在急性缺血再灌注心肌中高表達(dá),說(shuō)明在缺血再灌注損傷、缺血預(yù)適應(yīng)中具有重要的作用。UCP3的高表達(dá)對(duì)缺血再灌注損傷心肌有保護(hù)作用,可以減輕心肌細(xì)胞的損傷、減少心肌梗塞面積、減少I(mǎi)/R誘發(fā)心律失常的發(fā)生率。但UCP3的心臟保護(hù)機(jī)制尚不明確。在對(duì)UCP3的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),UCP3作用于腺苷酸移位酶(adenine nucleotide translocase, ANT)抑制線(xiàn)粒體膜通透孑L(mitochondrial permeability transitionpore, mPTP)開(kāi)放,保護(hù)線(xiàn)粒體功能。mPTP橫跨于線(xiàn)粒體內(nèi)外膜之間,由線(xiàn)粒體外膜的孔蛋白即電壓依賴(lài)的陰離子通道、內(nèi)膜的腺苷酸移位酶和基質(zhì)的親環(huán)蛋白D組成。缺血再灌注時(shí)mPTP的異常開(kāi)放會(huì)破壞線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu),影響線(xiàn)粒體的功能。mPTP開(kāi)放抑制劑對(duì)缺血再灌注有保護(hù)作用,而開(kāi)放劑氯尼達(dá)明可以降低缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用。阿托伐他汀和UCP3均被證實(shí)有缺血再灌注心肌的保護(hù)作用,可能與其抑制mPTP的開(kāi)放而保護(hù)線(xiàn)粒體有關(guān),但詳細(xì)機(jī)制并未闡明,該機(jī)制是否通過(guò)UCP3途徑抑制mPTP開(kāi)放而發(fā)揮線(xiàn)粒體保護(hù)作用呢?理論上推測(cè)阿托伐他汀可以顯著上調(diào)PPAR的表達(dá),而PPAR的激活可上調(diào)UCP3的表達(dá)從而抑制了mPTP的開(kāi)放,阿托伐他汀對(duì)UCP3表達(dá)的影響目前尚無(wú)相關(guān)研究。我們假設(shè)UCP3可能是阿托伐他汀潛在的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)之一。阿托伐他汀通過(guò)上調(diào)UCP3而抑制mPTP開(kāi)放,減輕線(xiàn)粒體損傷而降低心肌的缺血再灌注損傷。阿托伐他汀和UCP3均有抑制mPTP開(kāi)放的作用。但]mPTP是線(xiàn)粒體功能調(diào)節(jié)終末效應(yīng)器,對(duì)于上游有保護(hù)作用效應(yīng)器的調(diào)節(jié)作用均可影響mPTP的開(kāi)放。mPTP的作用不足于解釋阿托伐他汀和UCP3的生理功能。阿托伐他汀是否通過(guò)調(diào)節(jié)UCP3保護(hù)再灌注心肌尚無(wú)相關(guān)研究。所以本研究旨在觀(guān)察阿托伐他汀是否通過(guò)調(diào)節(jié)UCP3的表達(dá)和功能保護(hù)再灌注心肌,應(yīng)用mPTP開(kāi)放劑氯尼達(dá)明取消mPTP的保護(hù)作用,觀(guān)察氯尼達(dá)明對(duì)阿托伐他汀心肌保護(hù)作用以及對(duì)UCP3表達(dá)的影響。第1部分缺血再灌注損傷動(dòng)物模型的建立及單次負(fù)荷劑量阿托伐他汀鈣預(yù)處理的保護(hù)作用目的：建立在體SD大鼠缺血再灌注模型,觀(guān)察阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)再灌注心肌的保護(hù)作用,觀(guān)察氯尼達(dá)明對(duì)阿托伐他汀保護(hù)作用的影響。方法：1、缺血再灌注(Ischemia-reperfusion, I/R)動(dòng)物模型制作：選擇SD大鼠按照如下方法制作I/R模型：全麻下暴露心臟,離前降支起點(diǎn)約2-3mm處用5-0絲線(xiàn)結(jié)扎前降支,阻斷30分鐘后松開(kāi)再灌注120分鐘。2、動(dòng)物分組：選擇SD大鼠20只,隨機(jī)分為4組,每組5只：(1)假手術(shù)組(sham組)：前降支只穿線(xiàn),不結(jié)扎。(2)缺血再灌注損傷組(I/R組)：標(biāo)準(zhǔn)I/R動(dòng)物模型操作。(3)阿托伐他汀預(yù)處理組(Ator組)：I/R操作前12h用阿托伐他汀80 mg/kg灌胃,然后進(jìn)行I/R操作。(4)阿托伐他汀預(yù)處理+氯尼達(dá)明組(Ator+LND組)：I／R操作前12h用阿托伐他汀80 mg/kg灌胃,I/R操作前12h用阿托伐他汀80 mg/kg灌胃,然后進(jìn)行I/R操作,松開(kāi)結(jié)扎線(xiàn)前10分鐘經(jīng)腹腔注射氯尼達(dá)明(50mg/kg)。3、觀(guān)察指標(biāo)：記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重和左室重量,全程記錄大鼠心率、心律變化。采用Evans Blue和TTC法檢測(cè)缺血再灌注心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)和梗死區(qū)面積,用透射電鏡觀(guān)察再灌注心肌的超微結(jié)構(gòu)的變化。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：將數(shù)據(jù)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用x±s表示,多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析,先用Levene法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),若方差齊則采用LSD法行組間比較,若方差不齊采用Tamhane方法行組間比較。組間率的比較使用卡方檢驗(yàn)。假設(shè)P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1、基線(xiàn)資料比較：各組SD大鼠的體重分別Sham組244.08±8.81g、I／R組243.92±10.41g、Ator組246.69±8.23g、Ator+LND組247.62±8.14g,組間比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。缺血再灌注后各組左心室的重量分別為0.408±0.004g、0.405±0.008g、Ator:0.408±0.006g、Ator+LND:0.409±0.006g,各組間比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。開(kāi)胸前基礎(chǔ)心率各組分別為354.14±20.76次／分、368.07±16.63次／分、349.95±21.43次／分、346.43±27.48次／分,各組間比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)2、造模過(guò)程中的心律失常發(fā)生率：與Sham組相比,I/R組再灌注心律失常發(fā)生率顯著升高(Sham vs I/R: 7.7% vs 46. 2%, P=0.027), Ator組、Ator+LND組心律失常發(fā)生率升高,但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Sham vs Ator: 7.7% vs 23.1%, P=0.277; Sham vs Ator+LND: 7.7% vs 38.5%, P=0. 063)。Ator組(23.1%)、Ator+LND組(38.5%)再灌注后心律失常發(fā)生率低于I/R組(46.2%),但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Ator+LND組再灌注后心律失常發(fā)生率高于Ator組,未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3、用缺血危險(xiǎn)區(qū)面積／左室面積(area at risk/left ventricular, AAT/LV)表示心肌缺血面積比,用梗塞面積／缺血危險(xiǎn)區(qū)面積(Infarct area /area at risk, IA/AAR)表示梗死面積比。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組的AAR/LV顯著減少,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I/R vs Ator: 46.76±42% vs 40.78±1.40%, P 0. 001 ; I/R vs Ator+LND: 46.76±1.42% vs 43.86±1.07%, P=0.043 ), Ator組、Ator+LND組的IA/AAR顯著減少,達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I/Rvs Ator:29.16±1.21% vs 21.47±1.65%, P0.001; I/R vs Ator+LND: 29.16±1.21% vs 26.04±1.27%, P=0.024);與Ator組相比,Ator+LND組AAR/LV升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ator vs Ator+LND: 40. 78±1.40% vs 43.86±1.07%, P=0.03), Ator+LND組IA/AAR升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ator vs Ator+LND: 21.47±1.65% vs 26.04±1.27%, P =0.009)。4、透射電鏡觀(guān)察各組超微結(jié)構(gòu)變化發(fā)現(xiàn),I/R組胞質(zhì)稀疏,分布不均,可見(jiàn)明顯水腫。線(xiàn)粒體膜完整性破壞,局部有空泡,嵴斷裂,排列紊亂,局部結(jié)構(gòu)消失。Ator組線(xiàn)粒體表達(dá)豐富,結(jié)構(gòu)相對(duì)完整,可見(jiàn)輕度水腫,嵴突數(shù)目略有減少、排列欠整齊,可見(jiàn)少許空泡、線(xiàn)粒體破裂現(xiàn)象。Ator+LND組線(xiàn)粒體可見(jiàn)輕中度腫脹,嵴突變短或斷裂,局部可見(jiàn)空泡,部分線(xiàn)粒體完整性破壞,線(xiàn)粒體損傷加重介于I／R組和At or組之間。結(jié)論：1、在體大鼠I/R模型建立成功,在缺血再灌注建模前12h阿托伐他汀(80mg/kg)灌胃可以減少I(mǎi)/R損傷程度,氯尼達(dá)明部份抵消阿托伐他汀的心肌保護(hù)作用,2、阿托伐他汀預(yù)處理可以減少I(mǎi)/R損傷性心律失常的發(fā)生率。3、阿托伐他汀預(yù)處理可以減輕I/R心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)損傷。第2部分阿托伐他汀鈣預(yù)處理對(duì)大鼠缺血再灌注心肌UCP3表達(dá)和線(xiàn)粒體功能的影響目的：探討阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)I/R心肌UCP3表達(dá)的影響,觀(guān)察阿托伐他汀對(duì)I/R心肌線(xiàn)粒體功能的保護(hù)作用,以及氯尼達(dá)明對(duì)UCP3和線(xiàn)粒體功能的影響。方法：選擇SD大鼠32只,隨機(jī)分為4組(sham組、I/R組、Ator組、Ator+LND組),每組8只,建立在體I/R模型(操作如第一部分)。在再灌注2h后,立即留取心臟標(biāo)本,用RT-PCR法檢測(cè)心肌UCP3基因轉(zhuǎn)錄水平,Western blot法檢測(cè)心肌UCP3蛋白表達(dá)水平,檢測(cè)心肌組織三磷酸腺苷(adenosine 5'triphosphate, ATP)含量。留取血標(biāo)本檢測(cè)乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)、游離脂肪酸(Free fat acid, FFA)的含量。比較各組各個(gè)指標(biāo)之間的區(qū)別。使用Graphpad Prism及SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料用x±s表示,多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析,若方差齊應(yīng)用LSD法進(jìn)行組間比較,方差不齊則采用Tamhane方法進(jìn)行組間比較,P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1、各組UCP3基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白含量的比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組UCP3基因表達(dá)水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R:1.02±0.17 vs 1.42±0.21, P=0.003; Sham vs Ator:1.02±0.17 vs 1.94±0.31, P0.001; Sham vs Ator+LND:1.02±0.17 vs 1.70±0.28, P0.001);I/R組、Ator組、Ator+LND組UCP3蛋白含量顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R: 0.286±0.086 vs 0.420±0.092, P=0.005; Sham vs Ator: 0.286±0.086 vs 0.584±0.099, P0.001; Sham vs Ator+LND:0.286±0.08 vs 0.549±0.068, P0.001)。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組UCP3基因表達(dá)水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I/R vs Ator:1.42±0.21 vs 1.94±0.31, P 0.001; I/R vs Ator+LND:1.42±0.21 vs 1.70± 0.28, P=0.029); Ator組、Ator+LND組UCP3蛋白含量顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I/R vs Ator:0.420±0.092 vs 0.584±0.099, P=0.001; I/R vs Ator+LND:0.420±0.092 vs 0.549±0.068, P=0.006)。 Ator+LND組UCP3基因表達(dá)水平(1.70±0.28)較Ator組(1.94±0.31)略有下降,但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；Ator+LND組UCP3蛋白含量(0.549±0.068)較Ator組(0.584±0.099)略有下降,但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)2、各組LDH活性的比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組LDH活性均顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R:392.59±55.56 vs 3864.15±162.92U/L, P0.001; Sham vs Ator:392.59±55.56 vs 3056.17±136.22 U/L, P0.001; Sham vs Ator+LND: 392.59±55.56 vs 3578.01±239.41 U/L, P0.001)。與I/R組相比, Ator組、Ator+LND組LDH活性顯著降低(I/R vs Ator:3864.15±162.92 vs 3056.17± 136.22 U/L, P0.001; I/R vs Ator+LND:3864.15±162.92 vs 3578.01±239.41 U/L, P=0.001)。 Ator+LND組LDH活性較Ator組明顯升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ator vsAtor+LND: 3056.174±136.22 vs 3578.01±239.41 U/L, P0.001)。3、各組血漿SOD活力的比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組SOD活力明顯降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R: 178.80±7.03 vs 121.17±7.09 U/ml, P0.001; Sham vs Ator: 178.80±7.03 vs 159.53±8.64 U/ml, P0.001; Sham vsAtor+LND; 178.80 ±7.03 vs 143.27±6.15 U/ml, P0.001)。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組SOD活力顯著升高(I/R vs Ator: 121.17±7.09 vs 159.53±8.64 U/ml, P0.001; I/R vs Ator+LND: 121.17±7.09 vs 143.27± 6.15 U/ml, P0.001 )。Ator+LND組SOD活力較Ator組顯著降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ator vs Ator+LND: 159.53±8.64 vs 143.27±6.15 U/ml, P0.001)。4、各組血漿MDA組間比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組MDA含量明顯升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R: 2.56±0.58 vs 5.02±0.72nmol/ml, P0.001; Sham vs Ator:2.56±0.58 vs 3.49±0.40nmol/ml, P=0.002; Sham vs Ator+LND: 2.56±0.58 vs 4.45±0.47 nmol/ml, P0.001)。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組MDA含量顯著降低(I/R vs Ator: 5.02±0.72 vs 3.49±0.40nmol/ml, P0.001; UR vs Ator+LND: 5.02±0.72 vs 4.45±0.47nmol/ml, P=0.046)。Ator+LND組MDA含量較Ator組顯著升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ator vs Ator+LND: 3.49±0.40 vs 4.45± 0.47 nmol/ml, P=0.002).5、各組心肌組織ATP含量的比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組ATP含量均明顯減少,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R: 15.62±1.18 vs 11.28±1.86 umol/mL, P0.001; Sham vs Ator: 15.62±1.18 vs 14.13±0.90 umol/mL, P=0.031; Sham vs Ator+LND: 15.62 ±1.18 vs 12.78±1.10 umol/mL, P0.001)。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組ATP含量顯著升高(I/R vs Ator: 11.28±1.86 vs 14.13±0.90 umol/mL, P0.001; I/R vsAtor+LND: 11.28±1.86 vs 12.78±1.10 umol/mL, P=0.029)。Ator+LND組ATP含量較Ator組明顯下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ator vs Ator+LND: 14.13±0.90 vs12.78±1.10 umol/mL, P=0.049)。6、各組血漿FFA的比較與Sham組相比,I/R組、Ator組、Ator+LND組FFA含量均明顯升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Sham vs I/R: 2384.82±369.11 vs 3494.79±392.49 umol/L, P 0.001; Sham vs Ator;2384.82±369.11 vs 2752.97±299.00 umol/L, P=0.027; Sham vs Ator+LND: 2384.82±369.11 vs 3239.28±245.22 umol/L, P0.001)。與I/R組相比,Ator組、Ator+LND組FFA含量顯著降低(I/R vs Ator. 3494.79±392.49 vs 2752.97±299.00umol/L, P0.001; I/R vs Ator+LND: 3494.79±392.49 vs 3239.28±245.22 umol/L, P=0.118)。Ator+LND組FFA含量較Ator組有所升高,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Ator vs Ator+LND: 2752.97±299.00 vs 3239.28±245.22 umol/L,P=-0.005)。結(jié)論：1、缺血再灌注使UCP3基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平升高。阿托伐他汀預(yù)處理進(jìn)一步上調(diào)了UCP3基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平。氯尼達(dá)明可部分抑制阿托伐他汀上調(diào)UCP3表達(dá)的作用。2、阿托伐他汀預(yù)處理可以減輕心肌的I/R損傷,其機(jī)制可能與其減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、增強(qiáng)心肌清除自由基的能力以及提高線(xiàn)粒體的ATP保有量有關(guān)；而氯尼達(dá)明可削弱阿托伐他汀的上述作用。3、阿托伐他汀對(duì)UCP3的調(diào)節(jié)可能與血漿FFA的代謝無(wú)關(guān)。總結(jié)：缺血再灌注加重了心肌損傷,阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)再灌注心肌有保護(hù)作用。氯尼達(dá)明減部抵消了阿托伐他汀的保護(hù)作用。阿托伐他汀可能通過(guò)上調(diào)UCP3的表達(dá)發(fā)揮再灌注心肌保護(hù)作用。血漿FFA的水平與UCP3的表達(dá)規(guī)律不一致,阿托伐他汀可能不是通過(guò)FFA調(diào)節(jié)UCP3的表達(dá),其具體調(diào)節(jié)機(jī)制須進(jìn)一步研究予以探討。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R543.5

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本文編號(hào)：1413540