【摘要】：目的:Gamma振蕩可為神經元放電提供精確的時間模板,參與感知覺綁定、選擇性注意及記憶鞏固和提取。本研究在分析不同月齡阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型清醒探索時和睡眠時gamma網絡特征的基礎上,探討長期有氧運動對其神經網絡特征的影響及相關分子機制,為AD無創(chuàng)性早期診斷及有氧運動作為非藥物方法改善AD認知功能提供實驗依據。方法:以成年APP/PS1/tau轉基因小鼠(AD模型)和C57BL/6J為研究對象,包括2月齡AD模型和C57BL/6J安靜組,6月齡、9月齡和12月齡兩種屬動物隨機分為AD運動組(AE),對照運動組(CE)和AD安靜組(AS),對照安靜組(CS),所有運動組在取材前進行12周規(guī)律有氧運動。運動方案5 d/w,60 min/d,前10 min運動負荷為12 m/min,后50 min為15 m/min,跑臺坡度為0°。八臂迷宮實驗和跳臺回避實驗檢測各組認知能力;多通道在體記錄技術記錄前額葉和海馬CA1區(qū)清醒和睡眠狀態(tài)神經電信號,Matlab提取清醒狀態(tài)theta時間段和睡眠狀態(tài)的SWR時間段,多窗譜估計法進行時頻分析和功率譜密度分析,平均向量長度評價theta-gamma相位幅值耦合強度;對神經元放電進行識別與分類,計算清醒時錐體細胞(pyramidal cell,PC)和中間神經元(interneuron,IN)的放電頻率比值及睡眠時IN/PC,分析其神經網絡興奮抑制特點;Dot blot、Western blot及免疫熒光檢測前額葉和海馬oAβ、Aβ多聚體、pS262-tau、pS214-tau、Tau、GAD67、PV的表達。結果:(1)行為學及病理變化特征:6月齡、9月齡、12月齡AD模型均出現(xiàn)八臂迷宮和跳臺回避實驗認知缺陷(P0.05),有氧運動明顯改善其行為學能力(6月齡、9月齡明顯,P0.05);同時顯著降低其6月齡、9月齡、12月齡前額葉和海馬oAo含量及9月齡、12月齡Aβ斑沉積(P0.05);降低6月齡、9月齡tau蛋白及其磷酸化水平(P0.05),降低12月齡tau的磷酸化水平(P0.05)。(2)隨著月齡增加,AD模型清醒和睡眠狀態(tài)的gamma能量呈下降趨勢。清醒狀態(tài)9、12月齡前額葉theta時段的gamma振蕩能量顯著下降;運動顯著增加9月齡gamma能量(P0.05),對12月齡無明顯作用。清醒狀態(tài)2月齡AD模型海馬CA1區(qū)theta時段gamma振蕩能量較對照組顯著升高,6、9月齡顯著下降,12月齡無顯著改變,運動顯著增加6、9、12月齡AD模型gamma能量(P0.05)。(3)睡眠狀態(tài)2月齡AD模型海馬CA1區(qū)SWR時段的低頻gamma能量顯著升高,6、9月齡顯著下降,12月齡無顯著改變,運動顯著增加6、9月齡SWR時段低頻gamma能量(P0.05)。(4)6、9月齡AD模型前額葉和海馬CA1區(qū)theta-gamma耦合出現(xiàn)顯著下降,12月齡無顯著差異;運動顯著增加6、9月齡兩腦區(qū)的theta-gamma耦合及12月齡海馬CA1區(qū)的theta-gamma耦合(P0.05)。(5)清醒狀態(tài)2月齡AD模型海馬CA1區(qū)PC/IN顯著升高,6月齡、9月齡顯著下降,12月齡與對照組無顯著差異;運動顯著增加6、9、12月齡AD模型PC/IN(P0.05)。清醒狀態(tài)9月齡AD模型前額葉PC/IN顯著升高,12月齡顯著下降;運動顯著降低9月齡PC/IN(P0.05),對12月齡無顯著影響。(6)睡眠狀態(tài)2、6、9月齡AD模型海馬CA1區(qū)IN/PC顯著下降,12月齡無顯著差異,運動顯著升高6、9月齡IN/PC(P0.05)。睡眠狀態(tài)6、9月齡AD模型前額葉IN/PC顯著下降,12月齡無顯著差異,運動顯著升高6、9月齡IN/PC(P0.05)。(7)6月齡AD模型前額葉和海馬GAD67表達顯著升高(P0.05),運動使其顯著降低(P0.05)。6、9月齡AD模型前額葉PV神經元數(shù)量顯著高于對照組,運動使其顯著下降(P0.05)。各月齡AD模型海馬PV神經元數(shù)量與對照組無顯著差異,運動顯著降低9月齡PV表達(P0.05)。結論:(1)2月齡APP/PS1/tau轉基因小鼠海馬CA1區(qū)出現(xiàn)theta時段gamma能量和SWR時段低頻gamma能量升高及神經元興奮性改變;隨月齡增加前額葉和海馬gamma活動異常下降,神經網絡興奮/抑制失衡加重。(2)有氧運動減輕APP/PS1/tau轉基因小鼠病理性Aβ沉積及tau蛋白磷酸化,提高前額葉和海馬CA1區(qū)theta時段gamma能量、theta-gamma耦合及SWR時段低頻gamma能量和PV神經元功能改善,是其整體行為學改善的神經網絡機制之一。
【學位授予單位】：北京體育大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：G804.2
【圖文】：

統(tǒng)在高級認知過程中如工作記憶、抉擇、物體辨認等伴動變化，主要包括細胞外動作電位以及局部場電位的變步和節(jié)律活動功能直接關系到神經系統(tǒng)的信息處理甚至研究神經系統(tǒng)的同步和節(jié)律對于進一步了解大腦認知功。絡振蕩是神經元群體間有節(jié)律的同步性電活動。可以在織上產生振蕩活動，在單個神經元中，振蕩可以表現(xiàn)為律性振蕩，使突觸后神經元節(jié)律性地激活。在神經系統(tǒng)的同步活動可以引起突觸后電位宏觀振蕩，這種振蕩可分辨率的細胞外放置的電極來監(jiān)測如深部電極、硬膜下及頭皮電極記錄到[2]。

圖 2.2 不同節(jié)律的神經網絡振蕩[30]Figure 2.2 Neural Network Oscillations系統(tǒng)與神經網絡功能復雜性是由不同類型的神經元通過興奮性突觸、抑制性突神經網絡功能的復雜性取決抑制性神經系統(tǒng)。抑制經元組成。興奮抑制平衡和反饋控制是振蕩的基本神經網絡振蕩中重要的結構基礎。經元的多樣性由兩大類神經元組成，第一類是興奮性的錐體神經神經元[31]。錐體神經元占皮層的 75%-80%，又稱主/Ⅲ層和Ⅴ層，以谷氨酸為神經遞質，使突觸后膜去的作用。錐體細胞樹突多棘突，軸突可投射到其他又稱為投射神經元。中間神經元占皮層的 20%-25

gamma 振蕩可易化記憶編碼，theta 調控的慢速 gamma 振模式。-gamma PAC 和學習記憶的一個線索來自對長期突觸增強n，LTP）誘導的研究[108]。幾種不同的方法可以誘導 LTP，采用 5Hz 的的高頻（100 Hz）串刺激 6-7 次，這種模式以 theta 振蕩頻率出現(xiàn)，即 theta 和高頻 gamma 的相位幅ma 高頻刺激串相對于 theta 節(jié)律相位發(fā)生改變，則可以使誘導出長時程抑制（long-term depression，LTD）[109]。可能正是利用 theta-高頻 gamma 相位幅值耦合可以改變發(fā)生過程的，同樣，經顱磁刺激實驗采用 theta-高頻 gamm認為是增加運動皮層誘發(fā)電位的最有效方案[108]。鑒于 CF的相關性以及學習和突觸 LTP 和 LTD 之間的強相關性，合提供調節(jié)突觸強度的一種機制。

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3 吳U

本文編號：2764134