本文關(guān)鍵詞：白芍總苷基于代謝組學(xué)的保肝機(jī)理及體內(nèi)代謝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《河北醫(yī)科大學(xué)》 2014年

白芍總苷基于代謝組學(xué)的保肝機(jī)理及體內(nèi)代謝研究

曹文利  

【摘要】：白芍總苷（Total glucosides of paeony，TGP），是從傳統(tǒng)臨床常用中藥白芍中提取的有效部位。芍藥苷（Paeoniflorin，Pae）和芍藥內(nèi)酯苷（Albiflorin，Alb）是其主要的有效成分，在白芍總苷中含量最高。研究表明TGP具有明顯的保肝、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)急、慢性化學(xué)性和免疫性肝損傷均有防治作用，有望成為保肝良藥，但是其作用機(jī)理尚不清楚，因此有必要研究白芍總苷的保肝機(jī)理。課題組前期對(duì)白芍總苷在急性CCL4肝損傷大鼠模型、免疫性肝損傷大鼠模型的藥代動(dòng)力學(xué)方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)其吸收較少，生物利用度較低。推測在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用可能是白芍總苷代謝物，因此有必要研究白芍總苷的代謝。本研究擬基于代謝組學(xué)方法尋找四氯化碳誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠模型的標(biāo)志性差異代謝物，在此基礎(chǔ)上研究白芍總苷對(duì)其的調(diào)控作用，從而闡釋其保肝機(jī)理；擬基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，采用體內(nèi)的方法研究白芍總苷的代謝。第一部分白芍總苷基于代謝組學(xué)的保肝機(jī)理研究 目的：利用LC-MS技術(shù)基于代謝組學(xué)思路同步并行分析四氯化碳誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠模型血漿和尿液，尋找差異性代謝物。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析白芍總苷干預(yù)后，對(duì)差異代謝物的調(diào)控，闡釋白芍總苷的保肝作用機(jī)制。 方法： 1動(dòng)物和分組 健康wistar大鼠40只，♂，體重為240～280g。按體重隨機(jī)分為4組：正常對(duì)照組、正常動(dòng)物TGP給藥組、模型對(duì)照組和模型動(dòng)物TGP給藥組。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃給予純化水，給藥組分別灌胃給予TGP。給藥劑量：1.41g/kg，給藥時(shí)間：14天。 2生物樣品采集 模型動(dòng)物末次給藥后2h，腹腔注射50%CCl4玉米油,10ml/kg（CCL4：玉米油=1:1）。每組尿液大鼠代謝籠中收集尿液；每組血漿大鼠斷頭取血，分為兩份血液分別處理得血漿和血清，置-80℃保存，備用。取肝左葉10%甲醛固定常規(guī)石臘包埋，HE染色。 3樣品預(yù)處理 血漿，，利用有機(jī)溶劑對(duì)血漿進(jìn)行蛋白沉淀，渦旋，離心，取上清液，乙腈水3:1定溶至1mL，離心。尿液渦旋離心，乙腈與尿液1:1沉淀蛋白，渦旋離心，取上清液，乙腈水3:1定溶至1mL，渦旋混勻，離心。 4色譜質(zhì)譜條件 利用ULTRIP LC-100和AB SCIEX Q-Triple4500System采集數(shù)據(jù)。 5數(shù)據(jù)處理 通過被測樣本的正、負(fù)離子檢測模式的Q-Triple4500MS譜測定得原始數(shù)據(jù)，利用AB公司的markerview1.2.1代謝組學(xué)分析軟件將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二維數(shù)據(jù)陣。通過軟件SIMCA-P進(jìn)行了多變量統(tǒng)計(jì)分析，PCA（PrincipalComponent Analysis）主成分分析、偏最小二乘判別分析PLS-DA（Partialleast-Discriminant Analysis, PLS-DA）和正交偏最小二乘判別分析OPLS-DA（Orthogonal Partial least-Discriminant Analysis, OPLS-DA）。結(jié)合AB公司的shortcut to markerview1.2.1代謝組學(xué)分析軟件的t檢驗(yàn)，分析標(biāo)志性代謝物的組間差異。 6差異代謝物的鑒別 通過代謝物或化合物的數(shù)據(jù)庫HMDL、Massblank查找可能的代謝物。結(jié)合質(zhì)譜裂解規(guī)律解析可能代謝物的結(jié)構(gòu)，從而推測確定可能的代謝物。 結(jié)果： 生化檢測和病理組織學(xué)觀察結(jié)果表明造模成功，白芍總苷能防治四氯化碳誘導(dǎo)大鼠的肝損傷。通過代謝組學(xué)分析血漿中鑒定3個(gè)差異性代謝物，為丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸；尿液中9個(gè)代謝物，為丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺以及有機(jī)酸類己酸、苯乙酸、2-丙烯酸、對(duì)羥基苯乙烯酸和3,4-二羥基苯丙酸。其中甘氨酸在血和尿液中均呈下降趨勢，尿液中的苯乙酸也為下降趨勢，其余均上升。TGP給藥組與空白對(duì)照組沒有明顯差異，說明藥物本身沒有影響。模型TGP給藥組回調(diào)丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸的水平，其他差異性代謝物變化不明顯。 結(jié)論： 基于LC-MS液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的代謝組學(xué)方法，通過多變量統(tǒng)計(jì)分析能夠完全區(qū)分正常對(duì)照、模型對(duì)照組和模型動(dòng)物TGP給藥組樣本，表明其有明顯差異性；正常動(dòng)物TGP給藥組與正常對(duì)照組區(qū)分不明顯，說明TGP藥物本身對(duì)動(dòng)物的影響不明顯，不是造成正常對(duì)照、模型對(duì)照組和模型動(dòng)物TGP給藥組的差異性原因。并且與傳統(tǒng)藥理學(xué)的生化檢測和病理組織結(jié)果一致。 通過分析正常動(dòng)物和造模24小時(shí)內(nèi)動(dòng)物的血漿和尿液的差異性代謝物，丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺水平異常，提示CCL4誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠模型可能造成氨基酸代謝異常。有機(jī)酸類己酸、苯乙酸、2-丙烯酸、對(duì)羥基苯乙烯酸和3,4-二羥基苯丙酸與腸道菌群的密切相關(guān)，因此腸道菌群也可能發(fā)生變化。 首次基于代謝組學(xué)方法分析白芍總苷干預(yù)CCL4誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠模型后血漿和尿液的代謝物變化，檢測到丙氨酸、脯氨酸和甘氨酸水平的回調(diào)，提示白芍總苷對(duì)CCL4誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠模型有預(yù)防性保護(hù)作用。丙氨酸和脯氨酸的回調(diào)，推測TGP的調(diào)控可能與三羧酸循環(huán)有關(guān)。甘氨酸的回調(diào)說明TGP的調(diào)控可能與消除氧自由基的谷胱甘肽的合成有關(guān)。對(duì)其他差異性代謝物無明顯的調(diào)控。 第二部分白芍總苷的體內(nèi)代謝研究 目的：本研究利用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)測定芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷單體和白芍總苷在大鼠體內(nèi)的代謝物，并比較芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷在單體狀態(tài)和以白芍總苷有效部位形式給藥的代謝區(qū)別，明確白芍總苷體內(nèi)的代謝物和代謝途徑，闡釋其代謝特點(diǎn)。 方法： 1動(dòng)物和分組 健康Wistar大鼠60只，♂，體重為240～280g，分為4組：正常對(duì)照組、芍藥苷給藥組、芍藥內(nèi)酯苷給藥組、白芍總苷給藥組。正常對(duì)照組給予1ml/100g的水，其他給藥組給予各受試物5mg/kg。 2生物樣品采集 在代謝籠中收集尿液，總膽管插管采集膽汁，眼眶靜脈叢取血，肝素鈉抗凝，-80℃保存，備用。 3樣品預(yù)處理 尿液和膽汁使用固相萃取小柱（SPE，Waters Sep-PakRVac3cc,200mgC18Cartridges）萃取富集。血漿在4℃環(huán)境復(fù)溶，3:1甲醇水對(duì)血漿進(jìn)行蛋白沉淀，氮?dú)獯蹈�，甲醇�?fù)溶。 5色譜質(zhì)譜條件 采用質(zhì)量虧損技術(shù)，利用AB SCIEX TripleTOFTM5600System聯(lián)用采集數(shù)據(jù)。 6數(shù)據(jù)處理 根據(jù)對(duì)照品和血漿、膽汁和尿液中原形藥物質(zhì)譜，總結(jié)區(qū)分芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷質(zhì)譜裂解規(guī)律。利用代謝途徑通過Metabolit1.5.1軟件多種方法尋找代謝物。 結(jié)果： 通過分析，在體內(nèi)芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷代謝以水解、氧化和葡萄糖結(jié)合、葡醛酸結(jié)合反應(yīng)為主。芍藥苷單體給予大鼠后，在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)10個(gè)代謝物，其中4個(gè)已知代謝物：芍藥苷代謝素Ⅰ的兩個(gè)構(gòu)型、芍藥苷代謝素Ⅱ和去苯甲�；炙庈�；6個(gè)未知代謝物：芍藥苷結(jié)合葡萄糖C29H38O16，氧化芍藥苷C23H28O12，脫水去苯甲�；炙庈誄16H22O9，甲基化去苯甲�；炙庈盏膬蓚�(gè)異構(gòu)體C17H26O10，甲基化去苯甲酰基芍藥苷脫水產(chǎn)物C17H26O9。芍藥內(nèi)酯苷單體給予大鼠后，在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)14個(gè)代謝物，4個(gè)已知代謝物：芍藥苷代謝素Ⅰ的兩個(gè)構(gòu)型、芍藥苷代謝素Ⅱ和去苯甲�；炙庈眨�10個(gè)未知代謝物：氧化芍藥苷C23H28O12，脫水去苯甲酰基芍藥苷C16H22O9，甲基化去苯甲�；炙庈盏膬蓚�(gè)異構(gòu)體C17H26O10，甲基化去苯甲酰基芍藥苷脫水產(chǎn)物C17H26O9，芍藥苷C23H28O11，加氫芍藥內(nèi)酯苷內(nèi)酯C23H30O11，蒎烷基本結(jié)構(gòu)的甲基化代謝物C11H16O4的兩個(gè)異構(gòu)體。白芍總苷給予大鼠后，在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)17個(gè)代謝物，4個(gè)已知的代謝物：芍藥苷代謝素Ⅰ的兩個(gè)構(gòu)型、芍藥苷代謝素Ⅱ和去苯甲�；炙庈眨�13個(gè)未知代謝物：氧化芍藥苷C23H28O12，二氧化芍藥苷C23H28O13，三氧化芍藥苷C23H28O14，脫水去苯甲酰基芍藥苷C16H22O9，甲基化去苯甲酰基芍藥苷的兩個(gè)異構(gòu)體C17H26O10，甲基化去苯甲酰基芍藥苷脫水產(chǎn)物C17H26O9，芍藥苷C23H28O11，加氫芍藥內(nèi)酯苷內(nèi)酯C23H30O11，芍藥苷結(jié)合葡萄糖C29H38O16，芍藥內(nèi)酯苷結(jié)合葡萄糖C29H38O16，芍藥苷結(jié)合葡醛酸C29H36O17，芍藥內(nèi)酯苷結(jié)合葡醛酸C29H36O17。 結(jié)論： 本研究利用UFLC-Q-TOF-MS/MS技術(shù)分析了白芍總苷、芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷在大鼠體內(nèi)的代謝物。分析測定了芍藥苷單體在大鼠體內(nèi)的10個(gè)代謝物，新發(fā)現(xiàn)6個(gè)代謝物。分析測定了芍藥內(nèi)酯苷在大鼠體內(nèi)的14種代謝物，新發(fā)現(xiàn)10個(gè)代謝物。分析測定了白芍總苷在大鼠體內(nèi)的17個(gè)代謝物，新發(fā)現(xiàn)13個(gè)代謝物。結(jié)果提示主要發(fā)生了水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)，代謝位點(diǎn)主要為糖苷鍵、酯鍵、苯環(huán)；芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷單體給藥與白芍總苷狀態(tài)給藥時(shí)，代謝物和代謝途徑都有所不同，膽汁中白芍總苷的代謝物明顯多于單體狀態(tài)，但是血漿中僅有原型吸收。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R285.5
【目錄】：

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9 鄭傳勝,王斌生,姚桂榮;白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎23例分析[J];中華風(fēng)濕病學(xué)雜志;2004年07期

10 魏佳熙,沈海麗,王麗萍,王軼;柳氮磺吡啶與白芍總苷治療強(qiáng)直性脊柱炎30例分析[J];中華風(fēng)濕病學(xué)雜志;2004年07期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳剛;;從調(diào)節(jié)核因子-κB活化途徑探討白芍總苷對(duì)巨噬細(xì)胞一氧化氮生成的影響及機(jī)制[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

2 錢如碧;饒美榮;魏躍鋼;;白芍總苷聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療斑禿36例臨床觀察[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)第七次學(xué)術(shù)年會(huì)、2010年重慶四川中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)、全國中西醫(yī)結(jié)合診療皮膚性病新進(jìn)展新技術(shù)學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2010年

3 錢如碧;饒美榮;魏躍鋼;;白芍總苷聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療斑禿36例臨床觀察[A];2011全國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

4 傅建斌;史曉飛;;白芍總苷對(duì)早期原發(fā)性干燥綜合征唾液流率影響的研究[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

5 彭洪菊;關(guān)敬范;孫國珍;;白芍總苷單用或聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

6 勞志英;陳繼紅;;白芍總苷聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

7 侯平;張洪峰;肖衛(wèi)國;;白芍總苷對(duì)干燥綜合征患者免疫功能的影響[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

8 趙浩;趙福濤;;白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征46例療效觀察[A];第十二屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

9 張彥;范成明;張曉萍;劉海燕;黃福如;;來氟米特和白芍總苷聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

10 辛華;鄭珂;;白芍總苷合用甲氨蝶呤治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效觀察[A];第十屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 帥宗文 徐建華;[N];中國醫(yī)藥報(bào);2004年

2 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院風(fēng)濕科 主治醫(yī)師 徐曉〖TPJTYS20091102005100BT〗;[N];家庭醫(yī)生報(bào);2009年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張亞兵;蛇葡萄素、白芍總苷減輕大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的作用及機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2013年

2 王坤;基于炎癥研究白芍總苷抗糖尿病腎病作用及分子機(jī)制[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

3 張洪英;白芍總苷對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及血管內(nèi)皮生長因子和IL-23表達(dá)的影響[D];山東大學(xué);2011年

4 鄭詠秋;大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路與MAPK信號(hào)通路的關(guān)系及白芍總苷的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2004年

5 王華;白芍總苷抗肝纖維化作用及其對(duì)肝星狀細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2005年

6 徐紅梅;前列腺素E_2受體及其G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞功能中的作用和白芍總苷對(duì)其的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2006年

7 李晉奇;制川烏與白芍組分配伍治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)理研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2008年

8 劉鋒;白芍總苷對(duì)膠原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎作用的基礎(chǔ)研究[D];吉林大學(xué);2011年

9 舒強(qiáng);類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維樣細(xì)胞增殖與分化的體外研究[D];山東大學(xué);2006年

10 鄧長財(cái);痹清飲治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察及對(duì)滑膜細(xì)胞的干預(yù)作用[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 曹文利;白芍總苷基于代謝組學(xué)的保肝機(jī)理及體內(nèi)代謝研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

2 舒心瑩;氣滯胃痛顆粒中白芍抗炎鎮(zhèn)痛抗?jié)兓瘜W(xué)物質(zhì)組及其作用機(jī)制研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 趙汝霞;白芍總苷對(duì)高脂飲食聯(lián)合果糖水誘致NAFLD大鼠肝臟損傷的保護(hù)作用及其機(jī)理研究[D];暨南大學(xué);2013年

4 謝敏;白芍總苷在急性CCI_4肝損傷大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

5 張玲非;白芍總苷在免疫性肝損傷動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

6 高登輝;白芍總苷抗大鼠免疫性肝纖維化作用及其部分機(jī)制[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2004年

7 李敬敏;雷公藤多甙和白芍總苷藥理及毒理作用的比較[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

8 謝國龍;白芍總苷對(duì)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察和機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2013年

9 梁英才;白芍在《臨證指南醫(yī)案》中應(yīng)用的研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2013年

10 陳芳;阿魏酸鈉、白芍總苷對(duì)UVB誘導(dǎo)豚鼠皮膚色素沉著抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：白芍總苷基于代謝組學(xué)的保肝機(jī)理及體內(nèi)代謝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：60395