糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病,是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥,是終末期腎病的重要病因。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是既往對糖尿病腎臟疾病的稱謂,2007年美國腎臟病基金會(national kidney foundation,NKF)制定了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI),該指南建議用DKD取代DN作為臨床診斷。中醫(yī)藥治療DKD有優(yōu)勢,近年來使用“風(fēng)藥”治療DKD逐漸受到重視。趙進喜教授在呂仁和教授“微型癥瘕”學(xué)說基礎(chǔ)上,提出DKD“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機學(xué)說,使用益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD取得良好的臨床療效。DKD“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機學(xué)說究竟如何指導(dǎo)臨床實際應(yīng)用?益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD究竟通過何種機制取效?我們對臨床醫(yī)案進行了數(shù)據(jù)挖掘,并通過動物實驗探討其可能的作用機制,為益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD的推廣提供數(shù)據(jù)支持與科學(xué)依據(jù)。目的1、通過對臨床醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘,梳理趙進喜教授對其師呂仁和教授治療DKD經(jīng)驗的繼承與發(fā)展,說明DKD“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機學(xué)說的傳承脈絡(luò),揭示“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機假說以及“從風(fēng)論治”思路指導(dǎo)DKD臨床診治的具體特點。2、通過動物實驗,基于AMPK/mTOR信號通路介導(dǎo)的足細(xì)胞自噬,探討益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD的作用機制。方法1、采用描述性統(tǒng)計、支持向量機等定量研究的方法,結(jié)合定性研究的思路,對呂仁和教授、趙進喜教授的臨床醫(yī)案進行數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)呂仁和、趙進喜診治DKD的學(xué)術(shù)思想和經(jīng)驗傳承特點,以兩位醫(yī)家治療單純糖尿病無DKD并發(fā)癥的醫(yī)案作對比,揭示益氣祛風(fēng)通絡(luò)在DKD疾病治療中的重要地位。2、通過免疫組化、蛋白質(zhì)印跡法、熒光PCR定量等技術(shù)方法,研究益氣祛風(fēng)通絡(luò)方對足細(xì)胞自噬正調(diào)節(jié)因子AMPK、負(fù)調(diào)節(jié)因子mTOR,以及AMPK/mTOR信號通路下游信號分子ATG1,足細(xì)胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin、Desmin在DKD大鼠腎臟組織中表達的影響,從而探討益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD可能的作用機制。結(jié)果1、(1)納入875例醫(yī)案,其中DKD醫(yī)案中氣虛證出現(xiàn)頻率最高(46.68%),其次是血瘀證(44.63%),風(fēng)邪證候出現(xiàn)頻率較低(2.21%)。(2)全部醫(yī)案所有藥物,以不同疾病和證候為分類屬性進行分析,SMO分析的分類準(zhǔn)確度高于ZeroR分析;以“DKD”為分類屬性的SMO分類準(zhǔn)確度為84.86%,以“氣虛”為分類屬性的SMO分類準(zhǔn)確度為76.31%,以“血瘀”為分類屬性的SMO分類準(zhǔn)確度為72.71%,以疾病為分類屬性的SMO分類準(zhǔn)確度高于以證候為分類屬性的SMO分類準(zhǔn)確度。(3)呂仁和、趙進喜醫(yī)案分別進行分析,以“DKD”為分類屬性進行的SMO分析中,益氣藥、活血藥、祛風(fēng)藥所占權(quán)重皆較高。(4)對趙進喜治療DKD醫(yī)案進行分析,以益氣祛風(fēng)通絡(luò)的核心藥物黃芪、鬼箭羽、穿山龍、牛蒡子分別為分類屬性進行的SMO分析中,DKD的疾病診斷所占權(quán)重基本都高于各個癥狀、舌象、脈象所占的權(quán)重。2、(1)24h尿蛋白:藥物干預(yù)的各組在實驗過程中的24h尿蛋白定量升高值,從高到低依次是模型組、西藥組、中藥+雷帕霉素組、雷帕霉素組、假手術(shù)組、中藥組、正常組(P=0.000),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)血糖:造模成功后,除中藥組血糖不斷下降,其余三組皆維持在高水平上,干預(yù)前后的血糖差值,中藥組分別與模型組(P=0.001)、西藥組(P=0.000)、雷帕霉素組(P=0.006)相比,都有統(tǒng)計學(xué)意義。(3)腎功能:Scr水平從低到高依次是假手術(shù)組、中藥組、雷帕霉素組、模型組、西藥組、中藥+雷帕霉素組(P=0.009),BUN水平從低到高依次是假手術(shù)組、中藥組、西藥組、模型組、雷帕霉素組、中藥+雷帕霉素組(P=0.000)。(4)血脂:中藥組的TG(P=0.001)、CHO(P=0.000)、LDLC(P=0.000)都顯著低于模型組、西藥組、雷帕霉素組。(5)肝功能:ALT從高到低依次是模型組、雷帕霉素組、西藥組、中藥+雷帕霉素組、中藥組、正常組、假手術(shù)組(P=0.000),AST從高到低依次是模型組、西藥組、雷帕霉素組、中藥+雷帕霉素組、中藥組、正常組、假手術(shù)組(P=0.000)。(6)免疫組化:與模型組相比,中藥組大鼠腎組織中AMPK(P=0.973)、ATG1(P=0.037)、Nephrin(P=0.666)、Podocin(P=0.465)表達增加,Desmin(P=0.000)表達減少。(7)Western Blot:與模型組相比,中藥組大鼠腎組織中Nephrin(P=0.018)、Podocin(P=0.342)表達增加,mTOR(P=0.742)、Desmin(P=0.086)表達減少。(8)熒光PCR定量:與模型組相比,中藥組大鼠腎組織中Nephrin mRNA(P=0.000)、Podocin mRNA(P=0.000)表達增加,mTOR mRNA(P=0.019)、Desmin mRNA(P=0.000)表達減少。結(jié)論1、呂仁和教授、趙進喜教授治療DKD,強調(diào)疾病、證候、癥狀、尤其重視疾病的基本病機。DKD的基本病機是氣虛血瘀、腎絡(luò)伏風(fēng),基本治法是益氣活血、祛風(fēng)通絡(luò),核心藥物組成是黃芪、鬼箭羽、穿山龍、牛蒡子。DKD“腎絡(luò)伏風(fēng)”病機學(xué)說指導(dǎo)臨床實踐有其重要的應(yīng)用價值。2、益氣祛風(fēng)通絡(luò)方能夠降低DKD大鼠的24h尿蛋白,調(diào)節(jié)血糖與血脂,保護其腎功能、肝功能。具體機制可能是增加DKD大鼠腎臟組織中AMPK、ATG1、Nephrin、Podocin表達,降低Desmin表達,可能促進腎臟足細(xì)胞自噬,從而發(fā)揮腎臟保護的作用。鑒于中藥多靶點作用的特點,益氣祛風(fēng)通絡(luò)治療DKD的作用機制還有待進一步深入研究。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

支持向量機(support vector machine,SVM)最早由Cortes和Vapnik于1995年提出[36],是一種分類算法。通過構(gòu)建一個距離兩類樣本點最遠的超平面,來實現(xiàn)對多維空間數(shù)據(jù)點的分割[37],見圖1。這種算法的優(yōu)勢是可以解決小樣本、非線性分類及高維模式識別,屬于有監(jiān)督的學(xué)習(xí)方法,以其為基礎(chǔ)的衍生算法被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究的各領(lǐng)域中[38-40]。①中醫(yī)證候診斷方面,許明東等[41,42]采用SVM算法分析癥狀、舌象、脈象等四診資料與高血壓病證型之間的關(guān)系,建立高血壓病中醫(yī)證候診斷模型,總體準(zhǔn)確率達90.0%;并將血脂、血尿酸、空腹血糖等指標(biāo)同癥狀、舌脈同時錄入,以證型作為輸出,發(fā)現(xiàn)總體準(zhǔn)確率為90.8%,說明血脂、血尿酸、空腹血糖等生物學(xué)指標(biāo)與高血壓中醫(yī)證候具有相關(guān)性。②中藥—病證關(guān)系方面,金滋力等[43]使用SVM分析藥物配伍,發(fā)現(xiàn)方劑—疾病與方劑—證候兩個數(shù)據(jù)集在線性SVM模型下的功效預(yù)測準(zhǔn)確率均可達90%左右,為中藥—病證預(yù)測模型的建立奠定基礎(chǔ),為組合用藥提供理論指導(dǎo)。姚仲敏等[44]使用SVM理論結(jié)合回歸分析對醫(yī)療數(shù)據(jù)進行挖掘,建立核心處方和病情之間的關(guān)聯(lián),為中醫(yī)傳承系統(tǒng)研究提供設(shè)計思路。③名醫(yī)經(jīng)驗傳承方面,孫鵬、賈冬梅[45,46]使用SVM對聶莉芳教授治療慢性腎功能衰竭、慢性腎小球腎炎醫(yī)案中的證候與癥狀等數(shù)據(jù)進行挖掘,發(fā)現(xiàn)聶莉芳教授治療慢性腎功能衰竭、慢性腎小球腎炎的辨證規(guī)律。王階等[47]使用SVM對陳可冀、任繼學(xué)、李培生、顏德馨、趙冠英、沈?qū)毞�、張學(xué)文治療冠心病醫(yī)案115例進行了證候要素診斷的相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘,揭示名醫(yī)治療冠心病的辨證規(guī)律。肖永華[48]將SVM方法用于呂仁和教授治療糖尿病典型醫(yī)案處方的學(xué)習(xí),為SVM方法在中醫(yī)臨床醫(yī)案分類中的實際應(yīng)用提供具體應(yīng)用模式,并為今后的相關(guān)研究中提供了注意的重點和方向。

有研究證實缺失足細(xì)胞mTORC1基因的小鼠,可誘導(dǎo)蛋白尿和腎小球硬化,同時缺失足細(xì)胞mTORC1和mTORC2加重其腎小球病變,揭示兩種mTOR復(fù)合物對于足細(xì)胞穩(wěn)態(tài)很重要;相反增加mTOR活性,伴隨人類DKD早期表現(xiàn)為腎小球肥大及高濾過[31]。AMPK主要通過兩種機制激活自噬:一是抑制mTORCl活性,二是直接控制自噬體結(jié)構(gòu)的始動子ULKl磷酸化[32]。有證據(jù)表明,在1型和2型糖尿病動物模型的腎小球和腎小管中,AMPK磷酸化及其活性受到抑制[33,34]。

在依托文獻調(diào)研、定性訪談、信息平臺、定量分析(支持向量機)基礎(chǔ)上,系統(tǒng)總結(jié)呂仁和、趙進喜教授診療DKD學(xué)術(shù)思想和經(jīng)驗傳承特點,從中發(fā)現(xiàn)DKD的基本病機認(rèn)識與核心藥物組成。3 結(jié)果
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