發(fā)布時(shí)間：2020-11-02 23:45

　　 研究目的:本研究全面收集中醫(yī)治療風(fēng)濕病處方,依托中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)建立數(shù)據(jù)庫(kù),并采用關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法,分析處方規(guī)律。同時(shí),應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,對(duì)代表性藥物組合進(jìn)行機(jī)制研究,旨在闡明規(guī)律,為臨床合理用藥,治療風(fēng)濕病提供參考。研究方法:本研究將收集的風(fēng)濕病處方導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)建立數(shù)據(jù)庫(kù),應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,通過(guò)軟件中數(shù)據(jù)分析模塊項(xiàng)下方劑分析功能進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析,得到高頻次藥物、藥對(duì)、核心組合及新處方。通過(guò)對(duì)不同支持度的設(shè)置,得到不同核心藥物組合及網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)合中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐結(jié)果分析風(fēng)濕病治療的主要藥物及新處方的挖掘。選擇“白芍-桂枝”和“白芍-附子-甘草”,基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)(TCMSP),檢索其相關(guān)化合物及靶點(diǎn),基于Therapeutic Target Database(TTD)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)靶點(diǎn),通過(guò)Cytoscape3.7.0軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖;并將潛在的作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析,探討“白芍-桂枝”和“白芍-附子-甘草”對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。研究結(jié)果:1中醫(yī)治療風(fēng)濕病整體處方用藥規(guī)律研究1.1處方總體用藥規(guī)律研究:納入的1294首風(fēng)濕病處方,涉及中藥413種。頻次前五位的藥物分別是當(dāng)歸(594次)、甘草(435次)、白芍(361次)、黃芪(336次)、桂枝(308次)。頻次前五的藥物組合分別是“甘草_當(dāng)歸”、“當(dāng)歸-白芍”、“黃芪-當(dāng)歸”、“川芎-當(dāng)歸”、“當(dāng)歸-桂枝”。由此可見(jiàn),風(fēng)濕病的治療以補(bǔ)氣血藥為主,輔以活血化瘀藥、清熱藥等,注重藥物的配伍使用。基于熵聚類(lèi)分析得到24個(gè)核心組合和12個(gè)新處方。其中,有4個(gè)可能對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)價(jià)值�！鞍仔g(shù)_茯苓_(dá)人參_澤瀉_黃柏_蒼術(shù)”組合,具有清熱化濕、利水消腫的功效;“蜈蚣_土鱉蟲(chóng)_烏梢蛇_(dá)蜂房”組合,具有息風(fēng)止痙、活血化瘀的功效;“淫羊蕾_補(bǔ)骨脂_骨碎補(bǔ)_續(xù)斷_狗脊”組合,具有活血化疲、滋補(bǔ)腎陽(yáng)的功效;“川芎_防風(fēng)_白芷_紅花_赤芍_桃仁”組合,具有祛風(fēng)止痛,活血化瘀的功效。1.2高頻次藥物處方用藥規(guī)律研究:分析前五位高頻次藥物的處方,得到的藥物組合為補(bǔ)氣藥與補(bǔ)血藥聯(lián)合使用,輔以活血化瘀藥、解表藥。通過(guò)核心組合分析得到兩個(gè)藥對(duì)常聯(lián)合使用,分別是活血化瘀藥紅花-桃仁和補(bǔ)陽(yáng)藥杜仲_續(xù)斷。2中醫(yī)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎處方用藥規(guī)律研究2.1處方總體用藥規(guī)律研究:納入113首處方,涉及中藥197種。頻次前五位的藥物分別是當(dāng)歸(51次)、桂枝(47次)、白芍(40次)、黃芪(36次)、甘草(30次),與風(fēng)濕病總體處方用藥前五位的結(jié)果基本一致。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療以補(bǔ)氣血藥為主,頻次最高的藥物組合為“白芍-桂枝”。通過(guò)熵聚類(lèi)得到的新處方“蜂房_烏梢蛇_(dá)土鱉蟲(chóng)_續(xù)斷_桑寄生_絡(luò)石藤”組合,祛風(fēng)濕藥為主,輔以補(bǔ)陽(yáng)藥和活血化瘀藥,能夠散寒除濕,溫經(jīng)通絡(luò)。2.2高頻次藥物處方用藥規(guī)律研究:分析前三位的高頻次藥物的處方,得到常用藥對(duì)為補(bǔ)氣血藥和解表藥的組合。與風(fēng)濕病高頻次藥物處方用藥規(guī)律基本一致。核心藥物組合在總處方核心組合的基礎(chǔ)上,輔以補(bǔ)血藥熟地黃、補(bǔ)氣藥白術(shù)、解表藥桂枝和防風(fēng)、溫里藥附子。核心藥物組合中提取“白芍-附子-甘草”,為一中藥方劑,源自《傷寒論》,用于治療風(fēng)寒濕痹,值得進(jìn)一步做機(jī)制探討。3中醫(yī)治療痛風(fēng)處方用藥規(guī)律研究3.1處方總體用藥規(guī)律研究:納入77首處方,涉及中藥173種。頻次前五位的藥物分別是黃柏(44次)、薏苡仁(43次)、蒼術(shù)(34次)、土茯苓(33次)、甘草(30次)。痛風(fēng)的治療藥物主要有清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥。頻次最高的藥物組合為“黃柏-蒼術(shù)”。通過(guò)熵聚類(lèi)得到的新處方“川芎_金銀花_紅花_赤芍_川牛膝_地龍”組合,該組合以活血化瘀藥和清熱藥為主,能夠消腫散瘀、疏散風(fēng)熱。3.2高頻次藥物處方用藥規(guī)律研究:分析前三位的高頻次藥物的處方,得到常用藥對(duì)為清熱藥和利水滲濕藥的組合,與風(fēng)濕病高頻次藥物處方用藥規(guī)律存在差異性。通過(guò)不同支持度的設(shè)定,得到核心藥物組合“蒼術(shù)-黃柏-薏苡仁”,為四妙丸的重要組成部分。4相關(guān)藥對(duì)作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究4.1“白芍-桂枝”治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究通過(guò)TCMSP檢索白芍、桂枝的所有化學(xué)成分,得到白芍85個(gè)、桂枝220個(gè)。根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%,類(lèi)藥性(DL)≥0.18作為篩選條件,得到17個(gè)候選化合物以及94個(gè)潛在靶點(diǎn),檢索類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)靶點(diǎn)蛋白,得到88個(gè)相關(guān)蛋白。通過(guò)構(gòu)建藥對(duì)-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖并進(jìn)行富集分析,預(yù)測(cè)“白芍-桂枝”對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥理作用機(jī)制可能與白介素-6,腫瘤壞死因子,轉(zhuǎn)錄因子,前列腺素內(nèi)環(huán)氧化合成酶2等基因有關(guān),可能與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通路和破骨細(xì)胞分化通路有關(guān)。4.2“白芍-附子-甘草”治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究通過(guò)TCMSP檢索白芍、附子、甘草的所有化學(xué)成分,得到白芍85個(gè)、附子65個(gè)、甘草280個(gè)。根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%,類(lèi)藥性(DL)≥0.18作為篩選條件,選擇得到48個(gè)候選化合物以及94個(gè)潛在靶點(diǎn)。檢索類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)靶點(diǎn)得到88個(gè)相關(guān)蛋白。通過(guò)構(gòu)建藥對(duì)-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖并進(jìn)行富集分析,最終得到“白芍-附子-甘草”對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理作用,可能與白介素-6,腫瘤壞死因子,轉(zhuǎn)錄因子等基因有關(guān),可能與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通路和破骨細(xì)胞分化相關(guān)。研究結(jié)論:1中醫(yī)治療風(fēng)濕病以扶正固本、祛除外邪為主要治療原則,輔以活血化瘀、清熱解毒之法,同時(shí),注重疏肝理氣,調(diào)節(jié)脾胃。多用補(bǔ)益類(lèi)藥、祛風(fēng)濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥等。高頻次藥物為當(dāng)歸、甘草、白芍、黃芪、桂枝,藥物組合多使用經(jīng)典方劑或在其基礎(chǔ)上進(jìn)行加減方的調(diào)整。2中醫(yī)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以緩解疼痛、改善病證為主要治療原則。多用補(bǔ)益氣血、祛風(fēng)通絡(luò)、解表散寒除濕等藥物。高頻次藥物為當(dāng)歸、桂枝、白芍。3中醫(yī)治療痛風(fēng)以清熱除濕為主要治療原則。多為清熱藥搭配利水滲濕藥、祛風(fēng)濕藥聯(lián)合使用。高頻次藥物為黃柏、薏苡仁、蒼術(shù)。4通過(guò)對(duì)“白芍-桂枝”,“白芍-附子-甘草”多組分、多靶點(diǎn)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,初步推測(cè)其治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能是通過(guò)白介素-6、腫瘤壞死因子等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化等通路發(fā)揮作用。同時(shí),分析得出一條類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的通路,該通路可能與疾病本質(zhì)有更為密切的聯(lián)系,值得進(jìn)一步探索。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R259
【部分圖文】：

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（Ｖ２．５）是在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（１．０）的基礎(chǔ)上逐漸完善形成??的。該軟件通過(guò)應(yīng)用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科方法與技術(shù)，構(gòu)建臨床數(shù)??據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床醫(yī)案、疾病信息、方劑信息等數(shù)據(jù)的管理分析。見(jiàn)圖２。該軟件采??用的數(shù)據(jù)挖掘方法有關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)。??關(guān)聯(lián)規(guī)則方法中最經(jīng)典是Ａｐｒｉｏｒｉ算法，該算法是從數(shù)據(jù)庫(kù)中找出滿(mǎn)足最小支持度??２６??

圖３中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)方劑分析界面??１．４．１頻次統(tǒng)計(jì)??

頻次由高到低排序，前３位的藥物組合分別是“甘草－當(dāng)歸”、“當(dāng)歸－白芍”、“黃芪－當(dāng)??歸”。處方中大于１００次的藥物組合見(jiàn)表４，分析關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表５，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)??圖４。??３０??
【參考文獻(xiàn)】

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