發(fā)布時(shí)間：2020-09-01 20:21

　　 第一部分 文獻(xiàn)綜述圍繞RA滑膜血管新生與lncRNA HOTAIR的關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)展及“從絡(luò)治痹”對(duì)RA的認(rèn)識(shí)、治療和中醫(yī)藥對(duì)RA預(yù)后的影響等做以詳細(xì)論述。第二部分 臨床研究目的:對(duì)接受過(guò)溫經(jīng)通絡(luò)法治療的RA寒濕痹阻證患者進(jìn)行隨訪,分析患者預(yù)后情況,考察溫經(jīng)通絡(luò)法的遠(yuǎn)期有效性及影響RA預(yù)后的因素。方法:對(duì)參加過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目(2013-ZYLC-010)的84例患者進(jìn)行隨訪,對(duì)患者疾病活動(dòng)度、中醫(yī)證候積分、HAQ評(píng)分進(jìn)行評(píng)估,并記錄患者隨訪期限內(nèi)的診治及用藥、合并癥、關(guān)節(jié)鍛煉等情況,采用logistic回歸法分析與RA預(yù)后相關(guān)的因素。結(jié)果:治療組患者的ESR、RF、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28水平、中醫(yī)證候積分及HAQ評(píng)分低于對(duì)照組(P0.05),兩組間CRP、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間方面相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;兩組患者在既往病史、新發(fā)疾患、BMI、不良生活習(xí)慣方面無(wú)顯著差異,但治療組口服中藥及中醫(yī)外治的應(yīng)用較對(duì)照組為多,定期門診、規(guī)律復(fù)查、關(guān)節(jié)鍛煉等情況優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。Logistic回歸法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),采用以溫經(jīng)通絡(luò)法為主的中藥治療及關(guān)節(jié)鍛煉進(jìn)入回歸方程(P0.05),對(duì)RA臨床緩解及低疾病活動(dòng)度的維持具有保護(hù)性意義。結(jié)論:溫經(jīng)通絡(luò)法能通過(guò)良好療效提高患者依從性,對(duì)RA預(yù)后起到了積極的作用;以溫經(jīng)通絡(luò)為法的中醫(yī)治療和關(guān)節(jié)鍛煉能改善RA寒濕痹阻證患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。第三部分 實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)一目的:構(gòu)建并篩選過(guò)表達(dá)HOTAIR及陰性對(duì)照穩(wěn)定株,為后續(xù)溫經(jīng)通絡(luò)法干預(yù)研究提供實(shí)驗(yàn)材料。方法:經(jīng)過(guò)慢病毒載體的構(gòu)建、包裝、純化、滴度測(cè)定構(gòu)建過(guò)表達(dá)HOTAIR質(zhì)粒,選擇最適感染復(fù)數(shù)(MOI)后轉(zhuǎn)染HFLS-RA細(xì)胞,經(jīng)嘌呤霉素篩選2周,最后對(duì)得到的穩(wěn)定株HOTAIR表達(dá)情況進(jìn)行qPCR驗(yàn)證。結(jié)果:構(gòu)建好的過(guò)表達(dá)HOTAIR慢病毒滴度為1.54×108IU/mL,經(jīng)轉(zhuǎn)染并篩選后,倒置顯微鏡下觀察可見過(guò)表達(dá)HOTAIR和陰性對(duì)照穩(wěn)轉(zhuǎn)株的EGFP熒光率均達(dá)到98%以上,嘌呤霉素抗性明顯,空白組無(wú)熒光表達(dá),qPCR結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)組與陰性對(duì)照及空白組相比HOTAIR相對(duì)表達(dá)量顯著升高(P0.05)。結(jié)論:過(guò)表達(dá)HOTAIR及陰性對(duì)照穩(wěn)定株(分別記為HOTAIR(+)和HOTAIR-NC細(xì)胞)構(gòu)建成功。實(shí)驗(yàn)二目的:探討HOTAIR在RA發(fā)病中的作用以及溫經(jīng)通絡(luò)法對(duì)RA滑膜血管新生的干預(yù)機(jī)制,豐富溫經(jīng)通絡(luò)法治療寒濕痹阻型RA的理論依據(jù)。方法:Il-1β誘導(dǎo)構(gòu)建好的HOTAIR(+)和HOTAIR-NC細(xì)胞造模,分空白組、誘導(dǎo)組、雷公藤組、芍甘附子湯加味小、中、大劑量組含藥血清干預(yù);采用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖,qPCR法和WB法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)HIF-1α、VEGF、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2mRNA相對(duì)表達(dá)量和蛋白表達(dá)量,ELISA法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中HIF-1α、VEGF、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2的含量。結(jié)果:誘導(dǎo)后HOTAIR(+)組細(xì)胞較HOTAIR-NC組細(xì)胞具有更高的增殖率,與誘導(dǎo)組相比,兩種細(xì)胞各劑量治療組均表現(xiàn)出了對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用,其中大劑量組與雷公藤組效果類似,但差異不顯著(P0.05);QPCR結(jié)果顯示,隨HOTAIR水平升高,誘導(dǎo)組HIF-1α、VEGFA、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2mRNA表達(dá)水平均有顯著升高(P0.05),HOTAIR(+)細(xì)胞更為顯著,治療后各因子表達(dá)量均有所下降,各中藥含藥血清治療組的效果基本呈劑量依賴性,HOTAIR(+)和HOTAIR-NC細(xì)胞除Ang-2外,其余各血管生成相關(guān)因子mRNA及HOTAIR的表達(dá)差異不顯著(P0.05);蛋白表達(dá)結(jié)果顯示,HOTAIR(+)誘導(dǎo)組HIF-1α、VEGFR-2、Ang-2蛋白表達(dá)水平顯著增高(P0.05),而HOTAIR-NC細(xì)胞僅Ang-2的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);與誘導(dǎo)組相比,兩種細(xì)胞大劑量組對(duì)Ang-2蛋白表達(dá)水平具有顯著抑制作用(P0.05),各中藥治療組在Ang-2蛋白表達(dá)水平的抑制方面效果較明顯,結(jié)果與藥物血清濃度呈正相關(guān)(P0.05);NC組VEGFA水平高于過(guò)表達(dá)組(P0.0.05),而IL-1β誘導(dǎo)后VEGFR-2、Ang-1、Ang-2水平則低于HOTAIR(+)細(xì)胞,這一情況在Ang-1組的對(duì)比中較為顯著(P0.05);誘導(dǎo)組經(jīng)IL-1β刺激后,上清液均中可檢出顯著高于空白組的HIF-1α、VEGFA、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2濃度(P0.05),各治療組含藥血清干預(yù)后各因子水平均有減低(P0.05),各中藥干預(yù)組間的療效基本呈劑量依賴性,劑量越高改善越明顯;兩種細(xì)胞經(jīng)刺激后,HOTAIR-NC細(xì)胞上清內(nèi)VEGFA、VEGFR-2、Ang-1含量低于過(guò)表達(dá)組(P0.05)。結(jié)論:HOTAIR可能通過(guò)促進(jìn)HIF-VEGF-Ang軸相關(guān)血管新生因子的表達(dá),促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞增殖,影響RA的預(yù)后;加味芍甘附子湯作為溫經(jīng)通絡(luò)法的代表,可能是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)HOTAIR的表達(dá),抑制HIF-VEGF-Ang軸相關(guān)血管新生因子和RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖以發(fā)揮其改善預(yù)后的效果,其中大劑量藥物的干預(yù)作用最為顯著。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R259
【部分圖文】：

兩組共有男性患者１２例，女性患者５０例，男女比例為１：４．１，其中治療組男性５例，女逡逑性２７例，對(duì)照組男性７例，女性２３例。對(duì)兩組納入患者的性別進(jìn)行比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)無(wú)顯逡逑著組間差異（Ｐ＞０．０５），具有可比性，見表２、圖２。逡逑表２兩組患者性別比較（單位：例）逡逑組別邐ｎ邐男邐女邐ｘ２邐Ｐ逡逑治療組邐３２邐５邋（１５．６３％）邐２７邋（８４．３７％）逡逑０．５８９邐０．４４３逡逑對(duì)照組邐３０邐７邋（２３．３３％）邐２３邋（７６．６７％）逡逑４０－｜邐ＣＺ３邋女逡逑口見逡逑ｃｚｚ逡逑｜邋－Ｐ曑逡逑ＪｆｌＪｒａｉ邐對(duì)照織逡逑圖２兩組患者性別比較（單位：例）逡逑１．４兩組隨訪時(shí)年齡及分布情況逡逑經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組及對(duì)照組納入患者的平均年齡分別為５７．５９±１０．４５歲和６０．８７±１０．５０逡逑歲，其中治療組忠者年齡最�。常稓q，最大８３歲，對(duì)照組患者年齡最�。常礆q，最大８０歲，逡逑兩組患者年齡比較經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)明顯組間差異（Ｐ＞０．0５）；按２０－４０歲、４１－６０歲、６］－８０歲和逡逑大于８０歲對(duì)患者年齡進(jìn)行分層分析顯示，兩組患者年齡主要分布于４１－６０歲和６１－８０歲，逡逑分別占９０．６３％和９３．３３％，卡方檢驗(yàn)顯示兩組間在年齡分層上差異不明顯（廣ｆｔ５Ｖ９＞０．０５），逡逑具有可比性

大于８０歲對(duì)患者年齡進(jìn)行分層分析顯示，兩組患者年齡主要分布于４１－６０歲和６１－８０歲，逡逑分別占９０．６３％和９３．３３％，卡方檢驗(yàn)顯示兩組間在年齡分層上差異不明顯（廣ｆｔ５Ｖ９＞０．０５），逡逑具有可比性，見表３，圖３、４。逡逑４７逡逑

邐溫經(jīng)通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后分析及對(duì)滑膜血管新生的干預(yù)機(jī)制研宄邐逡逑表３兩組患者年齡比較（單位：歲）逡逑ｎ邐各年齡段ｎ邋（％）逡逑組別邐邐邐邐邋ｘ±ｙ邐ｔ邋Ｐ逡逑（例）邐２０－４０邐４１－６０邐６１－８０邐＞８０逡逑治療組邐３２邐２邋（６．２５）邐１７邋（５３．１３）邐１２邋（３７．５０）邐１邋（３．１２）邐５７．５９±１０．４５逡逑－１．２２９邐０．２２４逡逑對(duì)照組邐３０邐２邋（６．６７）邐１２邋（４０．００）邐１６邋（５３．３３）邐０邋（０．００）邐６０．８７±１０．５０逡逑８0ｉ邐２０－１逡逑

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