【摘要】：背景和目的慢性乙型肝炎感染是一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問題,病情遷延不愈者可進(jìn)展為肝硬化或肝癌并最終導(dǎo)致死亡。藥理研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)苦參類制劑具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤及免疫抑制等作用,在臨床上被用于治療慢性乙型肝炎。但是,在最新頒布的慢性乙型肝炎指南中并未對任何中醫(yī)藥治療進(jìn)行推薦。本研究將對苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的臨床證據(jù)進(jìn)行梳理,以期得出療效和安全性的可靠性結(jié)論,同時(shí)對臨床證據(jù)進(jìn)行偏倚誤差矩陣的方法學(xué)探究。研究方法(研究一)向國際Cochrane協(xié)作組織肝膽病組提出系統(tǒng)評價(jià)題目注冊:苦參類制劑對比不治療或安慰劑治療慢性乙型肝炎。撰寫研究方案并發(fā)表(No.CD013089)。系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(Cochrane肝膽病組試驗(yàn)注冊庫、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普、Sinomed等),獲取并篩選符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn),檢索截至2018年12月。研究對象為慢性乙型肝炎患者,允許其它合并癥。干預(yù)措施為苦參類制劑,不限制劑量療程等,排除含有苦參的中藥復(fù)方,對照措施為不治療或安慰劑,允許共同干預(yù)。主要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴(yán)重不良事件;次要結(jié)局為乙肝相關(guān)死亡率、乙肝相關(guān)發(fā)病率、非嚴(yán)重不良事件;探索性結(jié)局為血清HBV-DNA 陽性檢出率、血清HBeAg陽性檢出率。研究人員兩兩一組獨(dú)立提取資料并采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),文獻(xiàn)信息不全者采用打電話或發(fā)郵件的方式嘗試與作者取得聯(lián)系。采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,采用TSA軟件計(jì)算meta分析所需樣本量,并在未達(dá)到所需樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性界值矯正。觀察森林圖并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量評估異質(zhì)性。通過觀察漏斗圖結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的方法檢測發(fā)表偏倚。采用GRADEpro GDT軟件制作證據(jù)概要表。(研究二)向國際Cochrane協(xié)作組織肝膽病組提出系統(tǒng)評價(jià)題目注冊:苦參類制劑對比其他療法治療慢性乙型肝炎。撰寫研究方案并發(fā)表(No.CD013106)。系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(Cochrane肝膽病組試驗(yàn)注冊庫、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普、Sinomed等),獲取并篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn),檢索截至2018年12月。研究對象為慢性乙型肝炎患者,允許其它合并癥。干預(yù)對照類型為苦參類制劑對比其它抗病毒、免疫抑制、或保肝治療藥物,允許共同干預(yù)。主要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴(yán)重不良事件;次要結(jié)局為乙肝相關(guān)死亡率、乙肝相關(guān)發(fā)病率、非嚴(yán)重不良事件;探索性結(jié)局為血清HBV-DNA 陽性檢出率、血清HBeAg陽性檢出率。資料提取、質(zhì)量評價(jià)、數(shù)據(jù)合并、TSA分析、敏感性和亞組分析、GRADE評價(jià)方法與研究一方法一致。(研究三)以苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的臨床證據(jù)隨機(jī)對照試驗(yàn)和meta分析為例,采用誤差矩陣工具對中醫(yī)藥臨床證據(jù)概覽進(jìn)行了探索性評價(jià),并對未來開展臨床研究提供方法學(xué)指導(dǎo)的改進(jìn)意見。數(shù)據(jù)來源為研究一和研究二中納入的苦參制劑治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)以及檢索到的相關(guān)meta分析。三維誤差矩陣構(gòu)建包含四個(gè)步驟;1)評估系統(tǒng)誤差風(fēng)險(xiǎn)�？紤]證據(jù)類型和各類型研究的方法學(xué)質(zhì)量;2)評估隨機(jī)誤差風(fēng)險(xiǎn)。參照Cochrane手冊計(jì)算各結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤;3)評估設(shè)計(jì)誤差風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)臨床重要性和相關(guān)性,對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行排序。同時(shí)考慮研究人群選擇、干預(yù)措施設(shè)置、對照措施設(shè)置、研究場所和中心、研究類型(解釋性/實(shí)用性)、研究結(jié)構(gòu)(平行/交叉)、研究目標(biāo)(優(yōu)效性/劣效性/等效性)、和數(shù)據(jù)分析單位等可能影響設(shè)計(jì)誤差風(fēng)險(xiǎn)的因素;4)依據(jù)前三個(gè)步驟評估結(jié)果,采用Excel表,分別以隨機(jī)誤差(x軸)、系統(tǒng)誤差(y軸)和設(shè)計(jì)誤差(z軸)構(gòu)建三維誤差矩陣圖。結(jié)果(研究一)(1)文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果:共檢索到4044篇文獻(xiàn),閱讀全文796篇后,排除文獻(xiàn)323篇,436篇文獻(xiàn)在嘗試聯(lián)系作者后仍未能獲得足夠信息以判斷是否屬于隨機(jī)對照試驗(yàn),因信息不全仍在等待列表,最終納入35項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(37篇文獻(xiàn)),共3556名受試者。(2)研究質(zhì)量:所有試驗(yàn)被評為高風(fēng)險(xiǎn)。(3)效應(yīng)量估計(jì):1項(xiàng)試驗(yàn)評估了全因死亡率,兩組均未出現(xiàn)死亡。10項(xiàng)試驗(yàn)評估了嚴(yán)重不良事件發(fā)生率,兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。未獲得健康相關(guān)生命質(zhì)量、乙型肝炎相關(guān)死亡率或發(fā)病率的數(shù)據(jù)。19項(xiàng)評估了非嚴(yán)重不良事件的試驗(yàn)中,9項(xiàng)試驗(yàn)兩組事件發(fā)生率均為0,剩余10項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,結(jié)果表明苦參類制劑組與對照組相比組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(RR1.10,95%CI 0.76 to 1.59;I2=49%;10項(xiàng)試驗(yàn),1050人);對于血清HBV-DNA和HBeAg陽性檢出率指標(biāo),meta分析結(jié)果顯示苦參類制劑組陽性檢出率更低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(HBV-DNA陽性檢出率:RR 0.61,95%CI 0.55 to 0.68;I2=56%;29項(xiàng)試驗(yàn),2914人;HBeAg陽性檢出率:RR 0.71,95%CI 0.66 to 0.76;I2=19%;20項(xiàng)試驗(yàn),2129人)。對非嚴(yán)重不良事件分開報(bào)告分析,苦參類制劑組可能增加消化系統(tǒng)癥狀、疲勞、尿黃、黃疸的風(fēng)險(xiǎn)、降低腹脹的風(fēng)險(xiǎn)。后驗(yàn)性ALT復(fù)常率meta分析顯示苦參類制劑組ALT復(fù)常率更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(RR 1.32,95%CI 1.21 to 1.44;I2=15%;8項(xiàng)試驗(yàn),739人)(4)TSA分析:TSA分析表明非嚴(yán)重不良事件mmeta分析尚需納入更多試驗(yàn),而血清HBV-DNA、HBeAg、、ALT復(fù)常率的meta分析達(dá)到了所需樣本量。(5)敏感性分析和亞組分析:敏感性分析結(jié)果提示缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果沒有影響。亞組分析表明與口服膠囊和混合給藥途徑相比,靜脈滴注可能會增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。(6)GRADE評價(jià):證據(jù)質(zhì)量受到納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)、異質(zhì)性、不精確性、和發(fā)表偏倚影響,證據(jù)等級為極低。(研究二)(1)文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果:共檢索到4044篇文獻(xiàn),閱讀全文排除符合文獻(xiàn)后剩余119篇,109篇文獻(xiàn)在嘗試聯(lián)系作者后仍為能獲得足夠信息以判斷是否是隨機(jī)對照試驗(yàn)而暫未納入,最終納入10項(xiàng)試驗(yàn),涉及898名受試者。(2)研究質(zhì)量:所有試驗(yàn)被評為高風(fēng)險(xiǎn)。(3)效應(yīng)量估計(jì):10項(xiàng)試驗(yàn)中苦參類制劑的劑型和給藥途徑包括膠囊口服、靜脈滴注、和肌肉注射,療程為1到12個(gè)月不等。對照藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、干擾素、硫普羅寧、胸腺肽和其它中藥。未獲得死亡率、嚴(yán)重不良事件、健康相關(guān)生命質(zhì)量、乙型肝炎相關(guān)發(fā)病率的數(shù)據(jù)。其它療法相比,苦參類制劑對非嚴(yán)重不良事件(RR0.86,95%CI0.42to1.75;I2=0%;2項(xiàng)實(shí)驗(yàn),163人)和血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)((RR 1.14,95%CI 0.81 to 1.63;I2=92%;8項(xiàng)試驗(yàn),719人)的效果尚不清楚。而苦參類制劑可能有助于血清HBeAg的陰轉(zhuǎn)(RR 0.86,95%CI 0.75 to 0.98;I2=43%;7項(xiàng)試驗(yàn),588人)及增加ALT復(fù)常率(RR 1.40,95%CI 1.13 to 1.73;I2=24%;4項(xiàng)試驗(yàn),375人)。(4)TSA分析:TSA分析表明所有meta分析均未達(dá)到所需樣本量。(5)敏感性分析和亞組分析:敏感性分析結(jié)果提示缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果沒有影響。亞組分析結(jié)果顯示苦參類制劑的劑型和給藥途徑(P=0.002)、以及對照藥物的設(shè)置(P0.00001)可能對血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)的效果產(chǎn)生影響。(6)GRADE評價(jià):證據(jù)質(zhì)量受到納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)、異質(zhì)性、不精確性、和發(fā)表偏倚影響,證據(jù)等級為極低。(研究三)對苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)和已發(fā)表的相關(guān)meta分析進(jìn)行評估,雖然隨機(jī)對照試驗(yàn)和meta分析的研究類型證據(jù)等級相對較高,但ROB評價(jià)和嚴(yán)格評價(jià)發(fā)現(xiàn)所有臨床試驗(yàn)和meta分析方法學(xué)質(zhì)量較低,系統(tǒng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高;在meta分析證據(jù)等級水平下,對于全因死亡和非嚴(yán)重不良事件,當(dāng)前研究的隨機(jī)誤差存在顯著風(fēng)險(xiǎn)(SE=0.36和SE=0.35)。對于嚴(yán)重不良事件結(jié)局,當(dāng)前研究的隨機(jī)誤差風(fēng)險(xiǎn)為中等風(fēng)險(xiǎn)(SE=0.22)。對于血清HBV-DNA 陽性檢出率和血清HBeAg 陽性檢出率,隨機(jī)誤差風(fēng)險(xiǎn)為低到中等風(fēng)險(xiǎn)(SE0.16和SE0.21)。此外三維矩陣圖中存在大量灰色斷層,表明當(dāng)前研究存在設(shè)計(jì)誤差風(fēng)險(xiǎn),主要體現(xiàn)在研究人群診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)不清晰合理,干預(yù)措施和對照措施設(shè)置不清楚恰當(dāng)、研究中心為單中心、研究無法判斷為采用了優(yōu)效性和實(shí)用性設(shè)計(jì)。結(jié)論和意義對臨床實(shí)踐的意義:當(dāng)前臨床試驗(yàn)多缺乏臨床相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù),如全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴(yán)重不良事件、乙肝相關(guān)死亡率和發(fā)病率。與安慰劑或不治療相比,苦參類制劑在HBV-DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)及ALT復(fù)常率方面效果更好,而不良事件發(fā)生率暫未發(fā)現(xiàn)存在差異;與其它藥物相比,苦參類制劑HBeAg陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常效果可能更好,暫未發(fā)現(xiàn)存在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)和不良事件發(fā)生率的差異�？鄥㈩愔苿⿲τ谝种撇《緩�(fù)制及改善肝功可能具有一定效果,但對于能否延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量并降低死亡發(fā)生率尚不清楚。對未來研究的意義:建議未來開展更多高質(zhì)量研究對苦參類制劑對臨床終點(diǎn)結(jié)局的影響進(jìn)行評估。三維誤差矩陣圖顯示當(dāng)前研究在系統(tǒng)誤差、隨機(jī)誤差、和設(shè)計(jì)誤差方面均存在一定風(fēng)險(xiǎn),未來研究可從降低三個(gè)誤差維度風(fēng)險(xiǎn)方面入手進(jìn)行改進(jìn),以提高未來證據(jù)的真實(shí)性和可靠性。三維誤差矩陣工具可作為證據(jù)合并和GRADE評估的補(bǔ)充方法,對證據(jù)整體進(jìn)行概覽,具體方法學(xué)有待進(jìn)一步改進(jìn)。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R259
【圖文】：

逑３．３納入研究質(zhì)量逡逑圖２－２和圖２－３呈現(xiàn)了納入研究整體的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估情況。大多數(shù)研究由于報(bào)告不逡逑清晰且嘗試與原作者聯(lián)系失畋，多數(shù)偏倚條目風(fēng)險(xiǎn)被評為不確定。逡逑Ｒａｎｄｏｍ邋ｓｅｑｕｅｎｃｅ邋ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ邋（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）逡逑Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ邋ｃｏｎｃｅａｌｍｅｎｔ邋（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邋Ｂ邐Ｂ逡逑日ｌｉｎｄｉｎｇ邋ｏｆ邋ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ邋ａｎｄ邋ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ邋（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ邋ｂ丨ａｓ）逡逑Ｂｌｉｎｄｉｎｇ邋ｏｆ邋ｏｕｔｃｏｍｅ邋ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ邋（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邐Ｉ逡逑Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ邋ｏｕｔｃｏｍｅ邋ｄａｔａ邋（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邋ＩＨ＾Ｉ逡逑Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ邋ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ邋（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ邋ｂｉａｓ）邋Ｉ邐ＺＺＨ逡逑Ｏｔｈｅｒ邋ｂｉａｓ逡逑０％邐２５％邐５０％邋ｉｔ％￣￣１００％＇逡逑Ｂｌｏｗ邋ｒｉｓｋ邋ｏｆ邋ｂｉａｓ邐Ｑ邋Ｕｎｃｌｅａｒ邋ｒｉｓｋ邋ｏｆ邋ｂｉａｓ邐■ＨｉｇＭｓｋｏｆｂｉａｓ逡逑圖２－２納入研究的各風(fēng)險(xiǎn)偏倚條目評估逡逑分配序列產(chǎn)生及隱藏（選抒偏倚）：所有試驗(yàn)都采用了隨機(jī)數(shù)字表、拋硬幣、拙簽逡逑或抓球的方式來生成隨機(jī)序列。只有２項(xiàng)試驗(yàn)采用了恰當(dāng)?shù)姆椒▽Ψ峙湫蛄羞M(jìn)行了隱藏逡逑［７９＇８５１；邋３項(xiàng)試驗(yàn)表明未對分配序列隱藏，因此被評為高風(fēng)險(xiǎn)［８６’９２’，其余３０項(xiàng)試驗(yàn)因逡逑為作者未報(bào)告是如何進(jìn)行分配隱藏的

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率：１０項(xiàng)試驗(yàn)，涉及１１４０名受試者，報(bào)告了嚴(yán)重不良事件這一逡逑結(jié)局指標(biāo)；１０項(xiàng)研究均報(bào)告苦參類制劑組和對照組未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（ＲＤ邋０．邋００，邋９５％ＣＩ逡逑－０．０１邋到邋０．０１）邋［７４，７６，７９，８丨，８２，８５，８８，８９，９３，１０１］（圖２－５）。逡逑５６逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2724904