【摘要】：近年來數(shù)據(jù)顯示結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率逐漸升高,在因惡性腫瘤死亡的患者中也居于前列。進(jìn)行根治性手術(shù)是結(jié)直腸癌治療的最主要、最有效的手段,也是達(dá)到根治的唯一手段。盡管使用了輔助化療,仍有20-50%的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者會在根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā),發(fā)展為不可治愈的轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。臨床研究顯示中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌術(shù)后階段發(fā)揮了重要作用,本研究從健脾補(bǔ)腎法對結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行研究。本文分為文獻(xiàn)綜述、基礎(chǔ)研究和臨床研究三部分。首先對結(jié)直腸癌中醫(yī)認(rèn)識及免疫領(lǐng)域的熱點-雙陰性T細(xì)胞的最新研究進(jìn)展做一綜述�；A(chǔ)研究部分主要對健脾補(bǔ)腎法基礎(chǔ)方六味地黃和四君子湯對腸癌細(xì)胞在體內(nèi)的作用機(jī)制及免疫調(diào)控進(jìn)行研究。臨床研究部分對中醫(yī)證型的特征、預(yù)后相關(guān)性以及健脾補(bǔ)腎法在抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的免疫調(diào)控作用進(jìn)行研究。下面對基礎(chǔ)研究和臨床研究作簡要介紹：基礎(chǔ)研究：目的：觀察六味地黃和四君子湯對CT26結(jié)腸癌細(xì)胞的作用及其對荷瘤小鼠外周血淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子的調(diào)控。方法：建造CT26結(jié)腸癌Balb/c小鼠移植瘤模型,隨機(jī)分組予四君子湯、六味地黃湯、生理鹽水灌胃14天(另正�？瞻仔∈蟛挥韪深A(yù))后移植瘤體積、質(zhì)量、內(nèi)臟指數(shù)、生存時間、細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行分析。結(jié)果：1)四君子湯組抑瘤率為17.82%,六味地黃組抑瘤率為3.95%；2)生長曲線可見兩中藥組小鼠的腫瘤體積較對照組生長緩慢；3)荷瘤小鼠較正常小鼠胸腺指數(shù)下降而脾臟指數(shù)升高；中藥灌胃后對胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)均有提高；4)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠IFN-γ、IL-5、IL-13的表達(dá)明顯降低而TNF-α、 IL-6、KC表達(dá)更高；四君子湯組和六味地黃組IL-2、IFN-γ水平明顯升高而六味地黃組IL-1 β明顯下降。5)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠的白細(xì)胞、粒細(xì)胞升高而血紅蛋白下降：四君子組有降低過高的白細(xì)胞的趨勢,六味地黃組貧血狀態(tài)明顯改善和淋巴細(xì)胞有升高趨勢；6)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠總T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4-CD8+T細(xì)胞、CD4+CD25+T細(xì)胞和CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞明顯升高,四君子湯組CD8+T細(xì)胞、CD4-CD8+T細(xì)胞有下降趨勢、CD4+CD8-T細(xì)胞有升高趨勢,六味地黃組總T細(xì)胞和總B細(xì)胞有升高趨勢；7)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠CD4+/CD8+比值、DNT水平明顯降低；四君子湯組和六味地黃組CD4+/CD8+的比值均對照組升高且四君子湯較六味地黃更明顯；六味地黃組較四君子湯組對DNT細(xì)胞升高更顯著。結(jié)論：四君子湯和六味地黃丸能抑制結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長并有延長生存的趨勢,可能與其對細(xì)胞因子、Th1/Th2平衡及DNT的調(diào)節(jié)有關(guān)；四君子湯可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)控作用,六味地黃丸可能通過對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)控作用。臨床研究一：Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后人群中醫(yī)證型與預(yù)后相關(guān)性的回顧性研究目的：對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后人群中醫(yī)證型與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行初步探索。方法：回顧性分析2001年1月1日至2015年4月1日就診于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者,對其中20例5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者(觀察組),采用巢式病例對照研究方法,按1：4匹配同期同類80例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者為對照組,分別從腫瘤部位、TNM分期、中醫(yī)證型、術(shù)后輔助治療及累計中藥治療時間等因素分析與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果：兩組間年齡、性別、疾病位置、疾病分期及輔助治療情況無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。在中醫(yī)證型方面,觀察組(預(yù)后較差)以肝郁脾虛證居多(P0.05),而對照組(預(yù)后較好)脾腎兩虛證和脾氣虧虛證更多(P0.05),肝腎陰虛證組間未見差異。兩組間中藥治療時間超過6個月或1年即表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異。建立Logistic回歸模型進(jìn)一步深入研究,得出中藥治療時間對預(yù)后是一種保護(hù)因素(OR1),而肝腎陰虛證(OR1)較脾腎兩虛證的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率大大增加。結(jié)論：特定的中醫(yī)證候與Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的預(yù)后可能具有相關(guān)性,肝腎陰虛證患者較脾腎兩虛證患者更有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；中藥治療可能對預(yù)后具有改善作用,結(jié)直腸癌術(shù)后患者從不同的中醫(yī)治法的獲益可能存在差異。臨床研究二：健脾補(bǔ)腎法對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后免疫功能影響的臨床研究目的：在研究一的基礎(chǔ)上,探索Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者脾虛證、腎虛證、脾腎兩虛證的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特征差異;探索健脾法、補(bǔ)腎法對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者免疫調(diào)控機(jī)制。方法：采用前瞻性的隊列研究的方法,對中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院中心自2014年8月19日至2016年2月20日共入組的65例患者的中醫(yī)證型、一般資料、生活習(xí)慣、臨床資料、治療情況、病理資料、基因分型、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況及治療前后的免疫功能進(jìn)行研究。結(jié)果：1)脾虛證、腎虛證、脾腎兩虛證患者在一般資料、疾病資料等方面均未見統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);2)腎虛證的NK細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Th17/Treg水平較脾虛證和脾腎兩虛證更低；相關(guān)性分析顯示腎虛證與NK細(xì)胞、Th17細(xì)胞的水平偏低,Treg細(xì)胞水平正常相關(guān)性更強(qiáng);脾虛證與NK細(xì)胞、Treg細(xì)胞偏低而Th17細(xì)胞正常相關(guān)性更強(qiáng)；脾腎兩虛證以NK、Th17、Treg細(xì)胞水平正常相關(guān)性較強(qiáng)。3)補(bǔ)腎法可以提高Th17細(xì)胞水平,而健脾法減低Th17和Th17/Treg(P0.05)；4)中藥治療可以降低Th2細(xì)胞水平,尤其以健脾補(bǔ)腎法趨勢最明顯；5)中藥治療可以升高B淋巴細(xì)胞水平,其中以健脾法的作用最為顯著；6)脾虛組、腎虛組、脾腎兩虛組的1年轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率分別為0%、0%和11.11%(P0.05)。7)中藥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(5/65)。結(jié)論：脾虛證、腎虛證和脾腎兩虛證具有不同的NK、Th17、Treg細(xì)胞表達(dá)特征,可能與預(yù)后相關(guān)；中藥治療提高B細(xì)胞水平主要通過健脾中藥發(fā)揮作用,從而增強(qiáng)體液免疫；中藥治療可能通過降低Th2細(xì)胞達(dá)到對Th1/Th2平衡的調(diào)控,以健脾補(bǔ)腎法效果最為顯著；健脾法和補(bǔ)腎法在Th17細(xì)胞的調(diào)控作用上表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié),最終達(dá)到Th17細(xì)胞水平在體內(nèi)的平衡狀態(tài)。本臨床研究的結(jié)果為目前階段的初步結(jié)果,存在一些局限性。因本項臨床研究仍在進(jìn)行中,對患者的臨床隨訪一直持續(xù)至其手術(shù)后5年(結(jié)腸癌)或7年(直腸癌)。在將來的研究中將對中醫(yī)證型、基因組學(xué)、免疫學(xué)與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)之間的內(nèi)在聯(lián)系進(jìn)行深入挖掘,描繪出結(jié)直腸癌的中醫(yī)優(yōu)勢人群的系列特征,希望能夠使更多的患者能從中醫(yī)藥的治療中獲益,達(dá)到最好的生存狀態(tài)。
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【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R273

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2255776