發(fā)布時間：2018-01-01 21:10

  本文關(guān)鍵詞：妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證候特點及RGS2調(diào)節(jié)子宮動脈血管肌源性反應(yīng)機制初探　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的觀察妊娠期高血壓疾病的臨床中醫(yī)證候特點,并初步進行分析；初探子宮胎盤缺血相關(guān)機制,研究調(diào)節(jié)子宮動脈血流和血管肌源性緊張度所涉及的G蛋白信號通路調(diào)節(jié)蛋白及其相關(guān)通路。了解細胞內(nèi)鈣離子的貯存及釋放對子宮動脈舒縮反應(yīng)的影響。方法1、臨床研究對符合妊娠期高血壓疾病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進行調(diào)查和資料回顧,填寫《妊娠期高血壓疾病調(diào)查表》,對患者的人口學(xué)資料、發(fā)病情況、輔助檢查、用藥情況、中醫(yī)證型等方面資料進行描述性統(tǒng)計,中醫(yī)癥狀分級量化評分,分析中醫(yī)證候特點,以及與年齡、產(chǎn)次、血壓、尿蛋白的相關(guān)性。2、實驗研究1)體內(nèi)實驗本次實驗用中未孕小鼠分為RGS2+/+組、RGS2+/-組、RGS2-/-組,妊娠小鼠分為RGS2+/+組、RGS2-/-組。①采用超聲多普勒方法探測未孕各組小鼠的子宮動脈血流速度包括PSV, EDV和MV,并計算其子宮動脈阻力指數(shù)包括RI、PI和S/D值,進行組間比較。②采用超聲多普勒的方法探測妊娠各組小鼠孕后第10天,第15天,及第19天探測PSV, EDV和MV,并計算RI、PI和S/D值,進行組間比較。2)體外實驗①利用壓力型小動脈測量技術(shù),探測未孕小鼠RGS2+/+組、RGS2+/-、RGS2-/-組的子宮動脈血管平滑肌肌源性緊張度。②利用壓力型小動脈測量技術(shù),比較由ACh激發(fā)各組小鼠子宮動脈內(nèi)皮依賴型舒張功能的組間差異。③利用壓力型小動脈測量技術(shù),測算各組小鼠子宮動脈血管壁張力、力學(xué)特性和血管結(jié)構(gòu)參數(shù)。④利用壓力型小動脈測量技術(shù),觀察Gq/11抑制劑WU-07047和Guo抑制劑對各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度的影響。⑤利用壓力型小動脈測量技術(shù),觀察RyRs抑制劑蘭尼堿、SERCA選擇性抑制劑毒胡蘿卜素、細胞內(nèi)Ca2+螫合劑TPEN聯(lián)合蘭尼堿對各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度的影響。⑥利用fura-2 Ca2+信號成像技術(shù),觀察各組小鼠子宮動脈平滑肌細胞內(nèi)Ca2+總量,及蘭尼堿對各組細胞內(nèi)Ca2+釋放的影響。結(jié)果1、臨床研究1)本次研究中87例妊娠高血壓疾病患者,平均(30.4±5.32)歲,平均收縮壓(151.53±13.83)mmHg,平均舒張壓為(99.33±15.67)mmHg,其中診斷為妊娠期高血壓30例,子癇前期51例(其中重度子癇前期18例),子癇0例,妊娠合并慢性高血壓1例,慢性高血壓并發(fā)子癇前期5例。2)中醫(yī)證型分布：脾虛濕盛證23例(26.44%),腎虛水泛證16例(18.38%),脾虛肝旺證26例(29.89%),陰虛肝旺證22例(25.29%)。3)18-34歲年齡段,證型比例由高至低為：脾虛濕盛證脾虛肝旺證陰虛肝旺證腎虛水泛證；而35歲及以上,證型比例由高至低為：腎虛水泛證陰虛肝旺證脾虛肝旺證脾虛濕盛證。不同年齡段中醫(yī)證型分布存在顯著差異(P0.01)。4)在初產(chǎn)婦患者中,各證型比例由高至低為：脾虛肝旺證脾虛濕盛證陰虛肝旺證腎虛水泛證；而在經(jīng)產(chǎn)婦患者中,證型比例由高至低為：陰虛肝旺證腎虛水泛證脾虛濕盛證脾虛肝旺證。提示不同產(chǎn)次中醫(yī)證型分布存在差異(P0.05)。5)提示輕中度高血壓和重度高血壓中醫(yī)證型分布存在差異,在輕中度高血壓中(小于160/110mmHg),各證型比例由高至低為：脾虛濕盛證陰虛肝旺證腎虛水泛證脾虛肝旺證；而在重度高血壓中,證型比例由高至低為：脾虛肝旺證陰虛肝旺證脾虛濕盛證腎虛水泛證6)中醫(yī)證型分布與尿蛋白未見相關(guān)性(P0.05)。2、實驗研究1)體內(nèi)實驗①在未孕RGS2+/+狀態(tài)下,與RGS2+/+組相比,RGS2-/-組小鼠子宮動脈的S/D值明顯高于WT組(P0.05),PI、RI顯著高于RGS2+/+組(P0.01)；RGS2+/-組子宮動脈的RI顯著高于RGS2+/+組(P0.01),PI明顯高于RGS2+/+組(P0.05)。②在妊娠狀態(tài)下,在孕15天時,RGS2-/-組子宮動脈PI、RI值顯著高于RGS2+/+組(P0.01),而PSV、EDV顯著低于RGS2+/+組(P0.01)。2)體外實驗①當(dāng)與RGS2+/+組相對比時,RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈在管腔內(nèi)壓力≥80mmHg時,血管肌源性緊張度升高(P0.05),子宮動脈肌源性反應(yīng)的靈敏度(P0.05)、靜息肌源性緊張度升高(P0.05)。②利用Ach分別刺激RGS2+/+,Rgs2+/-,Rgs2-/-三組小鼠的子宮動脈后,三組間內(nèi)皮依賴型血管舒張未見明顯差異。③ RGS2+/+、RGS2+/-、RGS2-/-三組子宮動脈血管壁張力、力學(xué)特性和血管結(jié)構(gòu)參數(shù)未見差異。④在RGS2+/+組中應(yīng)用PTX未見子宮動脈血管肌源性緊張度發(fā)生改變,而在RGS2+/-和RGS2-/-組小鼠中,相同濃度的PTX能夠降低子宮動脈血管肌源性緊張度。而在血管管腔內(nèi)壓力值為80mmHg時,PTX可以將RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈血管肌源性緊張度降至RGS2+/+組水平。Gq/11抑制劑,WU-07047應(yīng)用于RGS2+/+、RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈血管實驗,在各個管腔內(nèi)壓力值下,能夠顯著降低各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度至相同水平。⑤在應(yīng)用毒胡蘿卜素孵育血管后,RGS2+/+和RGS2-/-組小鼠子宮動脈血管肌源性反應(yīng)幾乎全部消除,且組間未見差異。應(yīng)用蘭尼堿后,RGS2+/+組子宮動脈血管肌源性緊張度較基線顯著增強,蘭尼堿可使RGS2+/+組的血管肌源性反應(yīng)增強至RGS2-/-組水平(血管管腔內(nèi)壓力40到140mmHg)。而蘭尼堿和TPEN共同孵育子宮動脈血管后,RGS2+/+和RGS2-/-組小鼠子宮動脈血管肌源性反應(yīng)幾乎全部消除。⑥RGS2-/-組細胞內(nèi)Ca2+濃度顯著高于RGS2+/+組(P0.01)。在細胞被蘭尼堿預(yù)處理后,在RGS2-/-組中,由Ca2+-free PSS所引發(fā)的熒光信號顯著降低(P0.01)。而在有蘭尼堿存在的情況下,由Ionomycin所激發(fā)的fura-2熒光信號在RGS2+/+組中是增強的(P0.01),而在RGS2-/-組中是減弱的(P0.01)。結(jié)論1.臨床研究中所觀察到的妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證型主要為脾虛濕盛證,腎虛水泛證,脾虛肝旺證,陰虛肝旺證。2.妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證型分布與年齡、產(chǎn)次、血壓值相關(guān),為臨床制定中醫(yī)治療方案提供了基礎(chǔ)。3. 實驗研究中發(fā)現(xiàn)RGS2基因的缺失可以導(dǎo)致小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度和血管阻力的增加,子宮動脈血流速度降低,從而導(dǎo)致子宮灌注下降。4.Gq/11和Gi/o信號通路的激活是子宮動脈血管肌源性反應(yīng)的重要組成部分。RGS2則通過負(fù)向調(diào)節(jié)子宮動脈血管平滑肌中的Gq/11和Gi/o信號通路,進而調(diào)控平滑肌細胞內(nèi)鈣離子的釋放,影響子宮動脈的舒縮反應(yīng),以維持正常的子宮動脈血管腔內(nèi)直徑和血流量。5.RGS2基因的缺失可能增加了細胞質(zhì)內(nèi)鈣池的數(shù)量,并通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的RyRs來細胞改變內(nèi)鈣離子潴留和釋放。6.RGS基因因其可以調(diào)控動脈舒縮反應(yīng),故在器官組織灌注尤其是子宮灌注中起到關(guān)鍵作用,這為將來發(fā)展一種特異性針對子宮動脈功能失調(diào)引起的子宮-胎盤灌注不足診斷和治療的方式,進而預(yù)測妊娠期高血壓疾病,尤其是子癇前期,這與中醫(yī)治未病的思想不謀而合。
[Abstract]:Objective To investigate the clinical symptoms of uterine artery blood flow in pregnant women with hypertensive disorder complicating pregnancy . Results 1 . Clinical study 1 ) There was a significant difference in the distribution of Ca ~ ( 2 + ) in uterine artery smooth muscle cells in all groups . Results 1 . Clinical study 1 ) There was a difference between the spleen deficiency and the spleen deficiency syndrome ( P < 160 / 110mmHg ) . In the RGS2 + / - group , RGS2 + / - and RGS2 - / - group uterine arteries were significantly higher than RGS2 + / - group ( P0.05 ) . Yin deficiency and liver hyperactivity syndrome . 2 . The distribution of syndrome type of hypertension in pregnancy is related to age , yield and blood pressure value , which provides a basis for the clinical development of TCM treatment plan . The deletion of RGS2 gene can lead to the increase of myogenic tension and vascular resistance of uterine arteries in mice , the decrease of uterine artery blood flow rate , and thus the decrease of uterine perfusion .

【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R271.9

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