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P38MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

分裂原激活的蛋白 激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)家族是非常保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中一組主要的信號分子，在發(fā)育和疾病發(fā)生過程中起重要作用。該家族有4個(gè)成員，即細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated proteinhnase l／2，ERK 1／2)，c―jun N端激酶(c―jun N―terminal kinase，JNK)／應(yīng)急激活的蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)，P38MAPK，ERK5／BMK1(big mitogen―activated protein kinase，，BMKl)。

MAPK的激活是細(xì)胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的最終步驟。MAPK在MAPK／ERK激酶(MEK或者M(jìn)KK)的作用下于酪氨酸和蘇氨酸殘基處發(fā)生磷酸化而被激活。MEKl和MEK2是ERKl／2的激活劑，MEK5是ERK5的激活劑，MKK4和MKK7是JNK的激活劑，MKK3和MKK6是P38MAPKs的激活劑。經(jīng)典的MAPK級聯(lián)反應(yīng)包括3個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶激活的序貫步驟：始發(fā)于MAPK激酶激酶(MAPKKK)的激活，后者屬于絲氨酸／蘇氨酸激酶，能磷酸化并激活MAPK激酶(MAPKK)；隨后，MAPKK通過對鄰近的蘇氨酸和酪氨酸的雙重磷酸化而激活MAPK。不同的細(xì)胞外刺激活化不同的MAPK通路，作用于不同的底物，引起特定的細(xì)胞生理反應(yīng)。

P38蛋白激酶是由Han等用內(nèi)毒素刺激哺乳動物(mammal;mammalian)細(xì)胞，從中分離純化的酪氨酸磷酸蛋白激酶。P38是MAPK家族控制炎癥反應(yīng)最重要的成員，它可因生理性應(yīng)激、脂多糖、滲透性應(yīng)激和紫外線照射而激活。脂多糖、腫瘤壞死因子(TNF)、血小板激活因子、白細(xì)胞介素―1和缺血／再灌注等炎癥刺激，能誘導(dǎo)內(nèi)源性免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞內(nèi)的P38激活。P38通路的關(guān)鍵酶包括MAPKK類的MKK3、MKK6和MAPKKK類的TAK、ASK、MLK。TAK被TAK結(jié)合蛋白(TAB)激活，介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF―β)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TAK亦可以激活MKK4，進(jìn)而活化P38。P38激活后發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并對許多蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子具有磷酸化和激活的作用。

MAPK激活的蛋白激酶―2(MAPKAP―2，M2)和MAPKAP―3(M3)是P38的主要生理性底物，兩者均屆絲氨酸蛋白激酶。激活的M2和M3可磷酸化各種不同的底物，包括熱激蛋白27(HSP27)、淋巴細(xì)胞特異性蛋白1(LSPl)、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、ATFl、SRF和酪氨酸羥化酶等。P38對一些轉(zhuǎn)錄因子具有磷酸化和激活的作用，包括轉(zhuǎn)錄因子―2(ATF―2)、ATF―l、ELK―1、轉(zhuǎn)錄因子CHOPl0(生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)基因153，或稱GADDl53)、C／EBPβ、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C(MEF2C)、MEF2A、SRF附屬蛋白1(Sap―1)和P53。此外，P38通路在細(xì)胞凋亡(Apoptosis)過程中可能在caspase上游和下游均起作用，因此P38信號通路(Signaling Pathway)既參與細(xì)胞增殖、分化，也參與細(xì)胞凋亡(Apoptosis)。

P38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

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