本文關(guān)鍵詞：亞洲人群β鏈蛋白異常表達(dá)與胃癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析

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【摘要】：研究背景和目的胃癌是全球排名第四的常見(jiàn)腫瘤,同時(shí),在導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤相關(guān)疾病之中排名第二位,全球每年因胃癌而死亡的患者,約占所有因惡性腫瘤死亡的患者的四分之一。胃癌發(fā)病率高,亞洲為胃癌高發(fā)地區(qū),在我國(guó)胃癌發(fā)病率僅次于肺癌排名于第二位,我國(guó)新發(fā)胃癌病例約占全球新發(fā)病例的40%。胃癌的早期診斷以及治療,近年來(lái)取得一定進(jìn)展,但是胃癌患者預(yù)后仍然不佳,腫瘤侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)是導(dǎo)致胃癌患者預(yù)后差及多數(shù)患者最終死亡的原因。胃癌的發(fā)生及發(fā)展嚴(yán)重危害了國(guó)民的生活質(zhì)量,研究其轉(zhuǎn)移、侵襲的機(jī)制是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。胃癌的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的、多基因、多因素參與的過(guò)程,研究表明多種信號(hào)通路的異�；罨拔蓙y引起的分子生物學(xué)變化導(dǎo)致胃癌的發(fā)生與發(fā)展,這些信號(hào)通路的關(guān)鍵因子,也成為許多抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮細(xì)胞間粘附能力下降、消失,上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng),同時(shí)其表型發(fā)生變化獲得間質(zhì)細(xì)胞表型,這是腫瘤侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵的生物學(xué)過(guò)程。多種信號(hào)通路參與了EMT的發(fā)生,如Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、TGF-p/Smad途徑、HIF通路等,這些通路間的多種交叉蛋白相互影響及作用共同調(diào)節(jié)EMT的發(fā)生。其中Wnt信號(hào)通路有3條主要分支,其中Wnt/β-catenin信號(hào)通路為經(jīng)典通路,Wnt/Jnk信號(hào)通路、Wnt/Ca2+信號(hào)通路為非經(jīng)典通路。非經(jīng)典通路主要通過(guò)Rho/Rac調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng),或細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度參與調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng),經(jīng)典通路主要通過(guò)β-鏈蛋白(β-catenin)的表達(dá)調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng)。EMT的發(fā)生跟上皮細(xì)胞上皮標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)、間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)和β-catenin異位表達(dá)相關(guān)。β-catenin是一種多功能蛋白質(zhì),是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵因子,其在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均可以出現(xiàn)表達(dá)。β-catenin在細(xì)胞膜的表達(dá)跟E-cadherin及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān),它的作用是促進(jìn)細(xì)胞間的粘附從而限制了腫瘤的生長(zhǎng)。β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核的表達(dá)主要參與Wnt/β-catenin通路的調(diào)控。在Wnt通路激活時(shí),Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,松散蛋白(Disheveled,DSH)被磷酸化激活,抑制了糖原合成激酶3β(GSK-3β),使β-catenin不被磷酸化,處于去磷酸化的β-catenin避免了泛素水解系統(tǒng)降解,積累的β-catenin達(dá)到一定的水平后進(jìn)入細(xì)胞核,與細(xì)胞核內(nèi)Tcf/Lef家族的轉(zhuǎn)錄激活因子的協(xié)同作用,激活如E-cadherin、cyclinD1、c-myc等Wnt信號(hào)通路相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄,控制正常細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡及腫瘤細(xì)胞的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性,而持續(xù)的β-catenin的入核轉(zhuǎn)運(yùn)可誘導(dǎo)EMT現(xiàn)象的發(fā)生。β-catenin的異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)展有關(guān),研究表示胃癌患者中,有30%的患者有β-catenin的異常激活,如幽門(mén)螺桿菌的CagA+鏈通過(guò)誘導(dǎo)Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá),激活Wnt/β-catenin信號(hào),上調(diào)胃癌標(biāo)記分子COX-2,引起胃上皮細(xì)胞的腸化生,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。既往研究提示β-catenin異常表達(dá)與胃癌發(fā)生與發(fā)展存在重要的聯(lián)系,但β-catenin異常表達(dá)與胃癌患者預(yù)后及腫瘤的臨床病理特征間是否相關(guān)尚存在爭(zhēng)議�？紤]胃癌在亞洲的高發(fā)病率及死亡率,研究該地區(qū)人群中β-catenin異常表達(dá)與胃癌的關(guān)系有利于對(duì)該地區(qū)胃癌患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估,所以我們對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析,以探索β-catenin對(duì)于胃癌患者預(yù)后及腫瘤臨床病理特征的意義,并且進(jìn)一步評(píng)估檢測(cè)β-catenin在不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的表達(dá)對(duì)于胃癌患者的價(jià)值,指導(dǎo)臨床的應(yīng)用。材料與方法利用計(jì)算機(jī)電子檢索Medline(PubMed).Embase.Web of Science.Cochrane Library.維普、萬(wàn)方、CNKI七個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間截止至2015年1月,手工檢索已納入的文獻(xiàn)、相關(guān)的綜述、Meta分析后的參考文獻(xiàn),更進(jìn)一步獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)目的為評(píng)估亞洲人群β-catenin的表達(dá)與胃癌患者生存期、胃癌組織臨床病理特征的關(guān)系；(2)文獻(xiàn)研究中被檢測(cè)的標(biāo)本為人的胃癌標(biāo)本；(3)應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)β-catenin在組織的表達(dá)表達(dá)水平；(4)為英文或中文發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)文獻(xiàn)能提供足夠的數(shù)據(jù)供以提取,目標(biāo)結(jié)果為計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)及其95%置信區(qū)間(c onfidenceinterval,CI)評(píng)估β-catenin與胃癌患者生存期關(guān)系,計(jì)算比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間評(píng)估β-catenin與胃癌組織臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中文或英文文獻(xiàn)(2)文獻(xiàn)類型為病例報(bào)告、綜述、述評(píng)、Meta分析、不能提供原始數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要；(3)文獻(xiàn)中研究存在嚴(yán)重研究設(shè)計(jì)缺陷,文獻(xiàn)非原始研究報(bào)告,文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)、數(shù)據(jù)不完整,無(wú)法提供可提取數(shù)據(jù)；(4)無(wú)明確β-catenin在組織細(xì)胞表達(dá)位置,無(wú)定義β-catenin在對(duì)照組正常組織的表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)及異常表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)后進(jìn)行信息提取,提取的數(shù)據(jù)包括：(1)文獻(xiàn)研究的一般特征：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究人數(shù)(采集標(biāo)本數(shù)目)、研究對(duì)象年齡范圍、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)；(2)研究的干預(yù)及結(jié)果特征：免疫組織化學(xué)染色方法及應(yīng)用的抗體來(lái)源、β-catenin表達(dá)的定位、8-catenin正常及異常表達(dá)的定義、腫瘤的臨床病理特征,如腫瘤大小、分化程度、Lauren分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、侵潤(rùn)深度、TNM分期等。應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale,NOS)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析方面,通過(guò)合并風(fēng)險(xiǎn)比(hazard Ratio,HR)及其95%置信區(qū)間來(lái)評(píng)估β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者生存期的關(guān)系,包括直接錄入HR數(shù)據(jù)及通過(guò)生存曲線提取HR數(shù)據(jù)。合并比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間以評(píng)估β-catenin的異常表達(dá)與胃癌臨床病理特征,如腫瘤大小、Lauren分型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)深度、臨床分期等的關(guān)系。按照p-catenin的異常表達(dá)的定義進(jìn)行分亞組分析。計(jì)算所得的結(jié)果通過(guò)森林圖表達(dá)出來(lái)。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),1250%應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并,并且應(yīng)用敏感性分析分析異質(zhì)性來(lái)源；1250%應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。通過(guò)漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。統(tǒng)計(jì)及提取數(shù)據(jù)的軟件應(yīng)用Review Manager Version 5.2、Engauge Digitizer version 4.1。當(dāng)合并的統(tǒng)計(jì)結(jié)果p值0.05時(shí)定義為研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,當(dāng)HR值1且95%置信區(qū)間不包括1時(shí),定義為β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者不良預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。當(dāng)OR值的95%置信區(qū)間不包括1時(shí),定義為β-catenin的異常表達(dá)與腫瘤臨床病理特征存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。結(jié)果通過(guò)對(duì)7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最后納入40篇文獻(xiàn),其中10篇涉及評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者生存期的關(guān)系,38篇涉及評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與胃癌臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系。應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),所有文獻(xiàn)都定義為高質(zhì)量,無(wú)低于5分定義為低質(zhì)量的文獻(xiàn)。主要分析結(jié)果應(yīng)用森林圖表示。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者生存期關(guān)系的研究的HR為0.53-5.16, Meta分析合并的HR為1.83(95%CI：1.21～2.78),提示β-catenin的異常表達(dá)與β-catenin正常表達(dá)對(duì)比,增加了胃癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),提示不良預(yù)后,研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＝83%,P0.00001)。按β-catenin異常表達(dá)的不同定義進(jìn)行亞組分析,β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加與胃癌患者生存期關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(HR＝2.98,95%CI：1.52-5.84),β-catenin的表達(dá)提示不良預(yù)后；β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加(HR=I.39,95%CI：0.82-2.36)、在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(HR=1.31,95%CI：0.23-7.41)與胃癌患者生存期關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān),兩個(gè)亞組研究間存在異質(zhì)性(I2=77%-93%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與腫瘤大小關(guān)系的研究的OR為0.62～2.69,Meta分析合并的OR為1.31(大于5cmvs小于5cm,95%CI:1.00～1.71),研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＝0%,P=0.63)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均表達(dá)增加、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加均與腫瘤大小無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān),各亞組間的研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與Lauren分型關(guān)系的研究的OR為0.16-1.98,Meta分析合并的OR為0.40(腸型胃癌vs彌漫型胃癌,95%CI：0.23-0.71)。森林圖中提示研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=65%,P=0.004)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加與Lauren分型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(腸型胃癌vs彌漫型胃癌：OR=1.36,95%CI：0.59-3.14)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=0.36,95%CI：0.19-0.69)、P-catenin在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=0.16,95%CI：0.06-0.47)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(OR=0.20,95%CI:0.10～0.44)與Lauren分型有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。各亞組間的研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%-48%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與分化程度關(guān)系的研究的OR為0.45～34.36,Meta分析合并的OR為3.29(未/低分化vs中/高分化,95%CI：2.67-4.06)。森林圖中提示研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=31%,P=0.07)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加(OR＝2.16,95%CI：0.69-6.72)、在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(OR=I.79,95%CI：0.79-4.02)與腫瘤分化程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=3.80,95%CI：2.68-5.40)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均表達(dá)增加(OR=2.67,95%CI：1.74～4.08)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=3.93,95%CI：2.66-5.81)與腫瘤分化程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。三個(gè)亞組間的研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%-48%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究的OR為0.21～51.00, Meta分析合并的OR為2.98(有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移vs無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,95%CI：2.24-3.96)。森林圖中提示研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.0003)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=1.75,95%CI：0.35-8.87)、在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(OR=2.28,95%CI:0.60～8.68)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均表達(dá)增加(OR=1.89,95%CI:0.74～4.87)與腫瘤是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=2.91,95%CI:2.15～3.94)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=2.52,95%CI:1.12～5.64)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=5.58,95%CI：2.76-11.29)與腫瘤是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。其中β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加模式亞組研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=64%,P=0.007),其余兩個(gè)模式的亞組間的研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(12=0%-48%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究的OR為2.38～13.80, Meta分析合并的OR為4.07(有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移vs無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,95%CI：2.48-6.68)。研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.59)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=7.11,95%CI：2.53～20.01)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=4.41,95%CI：1.99～9.78)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=2.38,95%CI：1.04-5.44)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān),亞組間的研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%～0%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與侵潤(rùn)深度關(guān)系的研究的OR為0.28-18.7,Meta分析合并的OR為2.43(侵潤(rùn)至漿膜層及漿膜層外vs侵潤(rùn)黏膜層及肌層,95%CI：1.78-3.31)。研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=58%,P=0.00001)。亞組分析結(jié)果,β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=1.61,95%CI：0.31-8.40)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(OR=3.92,95%CI:0.8～18.72)與腫瘤侵潤(rùn)深度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=2.43,95%CI：1.50～3.94)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=2.91,95%CI:1.37～6.18)、 β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均表達(dá)增加(OR=2.26,95%CI：1.22-4.20)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=2.56,95%CI：1.23-5.33)與腫瘤侵潤(rùn)深度有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加亞組間的研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=51%-72%)。納入的評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與臨床分期關(guān)系的研究的OR為0.37～20.80,Meta分析合并的OR為2.78(T3-T4 vs T1-T2,95%CI:1.93～4.00).研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＝61%,P=0.0002)。亞組分析結(jié)果,P-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=1.49,95%CI:0.45～4.96)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失(OR=1.98,95%CI:0.74～5.35)、β-catenin在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核均表達(dá)增加(OR=1.59,95%CI：0.60-4.24)與腫瘤臨床分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加(OR=3.25,95%CI：2.03-5.19)、β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加(OR=5.92,95%CI：3.30-10.63)與腫瘤臨床分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。亞組間的研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%～47%)。在評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者生存期關(guān)系的分析組中,敏感分析結(jié)果提示,省略了任意一個(gè)研究均未對(duì)合并的HR值產(chǎn)生明顯的影響。在評(píng)估β-catenin的異常表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系的Meta分析中,Sun等的研究所提供的數(shù)據(jù)由于采用了不同的截?cái)嘀?可能導(dǎo)致異質(zhì)性出現(xiàn)。Shun等的研究?jī)?nèi)容為評(píng)估β-catenin異常表達(dá)與早期胃癌關(guān)系的研究,不適合應(yīng)用于評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系的數(shù)據(jù)分析,可能導(dǎo)致異質(zhì)性出現(xiàn)。Meta分析及其相應(yīng)的亞組分析的發(fā)表偏倚漏斗圖均未發(fā)現(xiàn)明顯的不對(duì)稱,表明納入的研究不存在發(fā)表偏倚。討論β-catenin作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：細(xì)胞黏附功能的調(diào)節(jié),作為Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵調(diào)控分子參與通路的激活,β-catenin在不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生、侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移相關(guān),但β-catenin的異常表達(dá)與患者預(yù)后、腫瘤臨床病理特征關(guān)系的研究結(jié)果不一致,因此我們進(jìn)行此Meta分析評(píng)估β-catenin的異常表達(dá)在與胃癌患者預(yù)后、腫瘤臨床病理特征的關(guān)系,且進(jìn)一步探索檢測(cè)β-catenin在不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常表達(dá)對(duì)胃癌患者的價(jià)值。我們的Meta分析結(jié)果提示β-catenin異常表達(dá)跟胃癌患者不良預(yù)后相關(guān),β-catenin異常表達(dá)組患者發(fā)生死亡事件為β-catenin正常表達(dá)組的1.83倍(HR=1.83,95%CI:1.21～2.78)。在亞組分析中我們可以看到,β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加模式(簡(jiǎn)稱為β-catenin異常表達(dá)模式)對(duì)胃癌患者的生存率產(chǎn)生了影響,在β-caten in異常表達(dá)模式亞組中的HR值較總和所有模式的合并HR值明顯升高,即β-catenin在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加可能預(yù)示了胃癌患者更差的預(yù)后。而β-catenin在細(xì)胞核表達(dá)增加及在細(xì)胞膜表達(dá)缺失這兩種模式與胃癌患者不良預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。根據(jù)我們對(duì)β-catenin的異常表達(dá)與生存期關(guān)系的分析結(jié)果推斷,β-catenin的異常表達(dá)可能可以作為胃癌患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,其在細(xì)胞膜表達(dá)缺失且在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核表達(dá)增加,可能提示更不良的預(yù)后。我們納入了38個(gè)評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系的研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果提示 β-catenin的異常表達(dá)與腫瘤大小、Lauren分型、分化程度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)深度、臨床分期等顯著相關(guān),數(shù)據(jù)提示β-catenin在彌漫型胃癌組織、低/未分化組織、侵潤(rùn)漿膜及以外組織、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的組織、T3-T4分期和大于5cm的組織的異常表達(dá)明顯高于中/高分化組織、局限在粘膜及肌層的組織、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的組織、T1-T2分期核小于5cm的組織。胃癌的分化程度是評(píng)價(jià)其惡性程度的重要指標(biāo),而侵潤(rùn)深度、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期是評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展的重要指標(biāo),我們的分析結(jié)果提示β-catenin的異常表達(dá)是腫瘤組織發(fā)展、侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,β-catenin的異常表達(dá)可能可以作為胃癌進(jìn)展的一個(gè)生物學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。為了進(jìn)一步探討β-cateni n在不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)的表達(dá)情況跟胃癌臨床病理特征的關(guān)系,我們進(jìn)行了亞組分析。亞組分析提示,β-catenin在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核都異常表達(dá)的模式跟合并所有β-catenin異常表達(dá)模式組的結(jié)果較一致且未見(jiàn)較大差異,同時(shí)評(píng)估β-catenin在這三個(gè)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常表達(dá)以預(yù)測(cè)腫瘤的進(jìn)展,可能更有價(jià)值。既往發(fā)表的一個(gè)Meta分析表示,E-cadherin表達(dá)下調(diào)跟胃癌的不良預(yù)后相關(guān),尤其跟胃癌的分化程度、侵潤(rùn)程度及轉(zhuǎn)移程度相關(guān)。我們的Meta分析納入的研究也表示,下調(diào)的E-cadherin表達(dá)與β-catenin異常表達(dá)削弱了細(xì)胞間的黏附,腫瘤細(xì)胞易于分散,從而獲得高侵襲性,引起了腫瘤細(xì)胞的侵潤(rùn)跟轉(zhuǎn)移,這可能是由于影響了E-cadherin/p-catenin復(fù)合體的功能所導(dǎo)致的。我們推斷β-catenin異常表達(dá)與E-cadherin表達(dá)下調(diào)是胃癌發(fā)生及進(jìn)展的另一個(gè)危險(xiǎn)因素,但其在腫瘤生物學(xué)的中的作用尚不明確,仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明。我們的分析結(jié)果提示β-catenin的異常表達(dá)與腫瘤的侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移相關(guān),可能可以成為靶向治療的一個(gè)根據(jù),干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路可成為胃癌治療的新方向,但Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與人體多組織的生物學(xué)活動(dòng),系統(tǒng)用藥干預(yù)會(huì)導(dǎo)致巨大副作用,所以未來(lái)研究的方向可繼續(xù)探索胃癌發(fā)生機(jī)制,發(fā)現(xiàn)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)的特異性胃癌組織表達(dá)的標(biāo)記分子。我們的Meta分析存在一些局限性。我們納入的研究間有存在異質(zhì)性,通過(guò)亞組分析我們發(fā)現(xiàn),某些亞組研究間的異質(zhì)性不明顯,這表明了β-catenin異常表達(dá)的定義等可能是引起這些異質(zhì)性的原因。敏感性分析發(fā)現(xiàn)在關(guān)于病理特征的分析方面,Sun等的試驗(yàn)有導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的可能,Shun等的關(guān)于早期胃癌的研究不適合應(yīng)用于評(píng)價(jià)β-catenin的異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。有一部分的偏倚來(lái)自HR的計(jì)算,如果用于計(jì)算HR值的原始數(shù)據(jù)沒(méi)有直接在研究中提供,我們會(huì)根據(jù)研究中提供的相應(yīng)數(shù)據(jù)或者生存曲線自己計(jì)算HR,這些估算的HR跟直接從研究中提取原始數(shù)據(jù)計(jì)算得來(lái)的HR比較,可能不夠可靠。結(jié)論1.本Meta分析納入10篇文獻(xiàn)評(píng)估在亞洲人群中β-catenin的異常表達(dá)與胃癌患者生存期關(guān)系,結(jié)果表明β-caten in的異常表達(dá)與胃癌患者不良預(yù)后相關(guān),可能是胃癌患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。2.本Meta分析納入38篇文獻(xiàn)評(píng)估在亞洲人群中β-catenin的異常表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)果表明β-catenin的異常表達(dá)與腫瘤大小、Lauren分型、分化程度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)深度、臨床分期等相關(guān),可能是胃癌侵潤(rùn)與進(jìn)展的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：β-鏈蛋白 免疫組織 化學(xué) 胃癌預(yù)后 Meta分析
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.2
【目錄】：

• 摘要3-13
• ABSTRACT13-23
• 前言23-26
• 材料和方法26-34
• 文獻(xiàn)檢索26-27
• 文獻(xiàn)選擇27-28
• 信息提取28
• 質(zhì)量評(píng)價(jià)28-34
• 統(tǒng)計(jì)分析34-38
• 目標(biāo)結(jié)果分析34-36
• 異質(zhì)性檢驗(yàn)36
• 異質(zhì)性來(lái)源分析36-37
• 發(fā)表偏倚37-38
• 結(jié)果38-60
• 納入研究的一般特征及研究質(zhì)量評(píng)價(jià)38-42
• 目標(biāo)結(jié)果分析42-59
• 異質(zhì)性來(lái)源分析59
• 發(fā)表偏倚59-60
• 討論60-64
• 結(jié)論64-65
• 參考文獻(xiàn)65-71
• 攻讀碩士學(xué)位期間論文發(fā)表情況71-72
• 致謝72-73

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：998172