本文關(guān)鍵詞：吉西他濱水凝膠的設(shè)計(jì)合成及其在胰腺癌的抗癌效果研究

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【摘要】：目的和內(nèi)容:以吉西他濱為基礎(chǔ)聯(lián)合其他化療藥物(如白蛋白紫杉醇、替吉奧等)是胰腺癌化療的一線方案,但包括吉西他濱及其他多數(shù)化療藥物都普遍存在水溶性差,無(wú)選擇殺傷,毒副作用大,有效率低等問(wèn)題。為了提高吉西他濱水溶性,減少毒副作用,聚合物膠束及聚合物納米粒等納米載體的應(yīng)用目前正在被廣泛研究,但以上這類載體在應(yīng)用上都存在著藥物包載率低,制備相對(duì)困難等問(wèn)題。目前在藥物控釋、細(xì)胞培養(yǎng)和再生醫(yī)學(xué)等方面小分子多肽水凝膠具有廣泛的應(yīng)用前景,其可以作為疏水性藥物的載體,在提高藥物水溶性的同時(shí)也能更加有效的將藥物靶向作用于癌細(xì)胞和腫瘤組織。本文旨在通過(guò)將吉西他濱與小分子多肽結(jié)合制成吉西他濱載藥小分子水凝膠,達(dá)到荷載藥物的目的,并且通過(guò)化學(xué)反應(yīng)和酶促反應(yīng)達(dá)到藥物緩釋的目的,提高吉西他濱對(duì)胰腺癌腫瘤細(xì)胞的抗癌活性,使其成為一種新的吉西他濱藥物傳輸體系,在將來(lái)的臨床研究中得到廣泛的應(yīng)用。方法:1.小分子多肽鏈的合成與表征:采用多肽固相合成法合成4條小分子多肽鏈;GFFYGRGD、GFFYGRGE、FBA GFFYGRGD、FBA GFFYGRGE;通過(guò)反相高效液相色譜(RP-HPLC)分離提純小分子多肽;運(yùn)用核磁分析手段和液相色譜-質(zhì)譜連用來(lái)確定小分子多肽鏈的結(jié)構(gòu)。2.吉西他濱載藥小分子水凝膠的制備與表征:通過(guò)吉西他濱與多肽發(fā)生席夫堿反應(yīng)制備合成吉西他濱載藥小分子水凝膠;通過(guò)流變學(xué)實(shí)驗(yàn)研究吉西他濱藥載小分子水凝膠的力學(xué)強(qiáng)度;運(yùn)用透射電鏡觀察研究吉西他濱載藥小分子多肽水凝膠的微觀納米形態(tài)特性;通過(guò)體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)研究在不同PH值的環(huán)境下,水凝膠對(duì)吉西他濱釋放速率的影響。3.吉西他濱載藥小分子多肽體系的體外抗癌活性研究:通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)研究對(duì)比單純的吉西他濱與吉西他濱-多肽共軛物對(duì)三種胰腺癌細(xì)胞系的毒性效果,驗(yàn)證該吉西他濱-多肽體系的抗腫瘤效果。結(jié)果:1.采用多肽固相合成法合成的小分子多肽鏈的粗產(chǎn)品產(chǎn)率約達(dá)90%,經(jīng)過(guò)反相高效液相色譜(RP-HPLC)分離提純后,小分子多肽純度得以提高,達(dá)到95%以上。2.小分子多肽中的醛基(羰基)與吉西他濱分子中的的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)結(jié)合形成小分子多肽水凝膠,可以保護(hù)吉西他濱結(jié)構(gòu)中的氨基,從而變相的提高吉西他濱的血藥濃度,同時(shí)增加吉西他濱的水溶性,降低吉西他濱的外周毒性;流變實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明:吉西他濱載藥小分子水凝膠具有較好的抗壓力和抗剪切力;透射電鏡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在凝膠過(guò)程中,通過(guò)希夫堿反應(yīng),納米纖維結(jié)構(gòu)加長(zhǎng)、增粗、膠連效果明顯并形成致密的凝膠網(wǎng)絡(luò)體系;體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)PH值低于6.5時(shí),即在酸性環(huán)境下,水凝膠中的吉西他濱與小分子多肽中的醛基完全解離,將吉西他濱釋放。3.MTT實(shí)驗(yàn)表明:與單純的吉西他濱相比,吉西他濱-多肽共軛物增強(qiáng)了藥物對(duì)胰腺癌的細(xì)胞毒性作用。結(jié)論:1.吉西他濱可以與含有醛基(羰基)的多肽鏈發(fā)生席夫堿反應(yīng)結(jié)合形成小分子多肽水凝膠,保護(hù)吉西他濱結(jié)構(gòu)中的氨基,有效的提高了吉西他濱的藥物包載率和溶解性。2.超分子納米纖維和水凝膠在藥物控釋方面具有巨大的前景,主要是因?yàn)樗纳锵嗳菪院晚憫?yīng)性。在抗腫瘤藥物方面,將藥物制成水凝膠不僅能提高藥物的水溶性,而且能達(dá)到使抗腫瘤藥物在腫瘤組織周圍富集的目的,使抗腫瘤藥物更加有效的作用于腫瘤細(xì)胞及組織,達(dá)到更好的抗腫瘤效果。
【關(guān)鍵詞】：小分子多肽 水凝膠 吉西他濱 席夫堿
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.9
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明10-11
• 前言11-14
• 研究現(xiàn)狀、成果11-12
• 研究目的、方法12-14
• 一、小分子多肽鏈的設(shè)計(jì)與合成14-24
• 1.1 對(duì)象和方法14-18
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象14-15
• 1.1.2 實(shí)驗(yàn)方法15-18
• 1.2 結(jié)果18-22
• 1.2.1 液質(zhì)聯(lián)用色譜分析18-20
• 1.2.2 核磁共振氫譜分析20-22
• 1.3 討論22
• 1.4 小結(jié)22-24
• 二、吉西他濱載藥小分子水凝膠的制備及表征24-35
• 2.1 對(duì)象和方法24-25
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象24
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法24-25
• 2.2 結(jié)果25-33
• 2.2.1 吉西他濱載藥小分子水凝膠的宏觀表現(xiàn)25-26
• 2.2.2 席夫堿反應(yīng)的確認(rèn)26-27
• 2.2.3 吉西他濱載藥小分子水凝膠的力學(xué)性能27-30
• 2.2.4 吉西他濱載藥小分子水凝膠的微觀形貌30-31
• 2.2.5 吉西他濱載藥小分子水凝膠的體外釋放結(jié)果31-33
• 2.3 討論33-34
• 2.3.1 吉西他濱載藥小分子水凝膠的形成機(jī)制33
• 2.3.2 吉西他濱載藥小分子水凝膠作為納米給藥系統(tǒng)的可行性33-34
• 2.4 小結(jié)34-35
• 三、吉西他濱載藥小分子水凝膠的體外抗癌效果35-42
• 3.1 對(duì)象和方法35-37
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象35
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法35-37
• 3.2 結(jié)果37-40
• 3.2.1 吉西他濱載藥小分子及游離吉西他濱對(duì)各個(gè)細(xì)胞的毒性作用37-38
• 3.2.2 吉西他濱載藥小分子及游離吉西他濱對(duì)各個(gè)細(xì)胞的IC50值38-40
• 3.3 討論40-41
• 3.4 小結(jié)41-42
• 全文結(jié)論42-43
• 論文創(chuàng)新點(diǎn)43-44
• 參考文獻(xiàn)44-49
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明49-50
• 綜述 多肽水凝膠的制備及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用50-64
• 綜述參考文獻(xiàn)58-64
• 致謝64-65
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷65

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1 阮敏;趙sテ，

本文編號(hào)：978940