發(fā)布時(shí)間：2017-09-28 14:12

  本文關(guān)鍵詞：骨化三醇增強(qiáng)HpD光動(dòng)力治療乳腺癌療效的實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：研究背景惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升,嚴(yán)重威脅人類的健康和生活。乳腺癌現(xiàn)在是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,發(fā)病率正逐年上升。在歐美國(guó)家,乳腺癌的比例達(dá)到女性惡性腫瘤的25%～30%。20世紀(jì)末,統(tǒng)計(jì)資料表明全世界大約有130萬(wàn)人診斷為乳腺癌,而且有40萬(wàn)人死于該病。腫瘤治療的方法包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、靶向治療、生物治療以及各種微創(chuàng)治療手段等。微創(chuàng)治療包括光動(dòng)力治療、冷凍、射頻、介入治療、微波等等。隨著社會(huì)的發(fā)展,人們不僅會(huì)關(guān)注疾病本身,而且也會(huì)更加關(guān)心外觀、功能和心理狀態(tài)。光動(dòng)力治療作為一種有著巨大潛能的治療手段,以其安全、有效、副作用小、可重復(fù)性好、保護(hù)容貌和器官功能、相對(duì)成本低和可協(xié)同性等優(yōu)點(diǎn)在腫瘤的治療中的作用脫穎而出。對(duì)于癌前病變和早期腫瘤,光動(dòng)力治療可以達(dá)到治愈效果。而對(duì)于晚期腫瘤,光動(dòng)力治療也可以作為一種姑息治療的手段減輕患者的癥狀,提高其生活質(zhì)量。光動(dòng)力治療不但可以應(yīng)用于皮膚淺表部位的腫瘤,也可以用于呼吸道、胃腸道、膀胱等部位的腫瘤,同時(shí),也可以在一些非腫瘤的疾病中發(fā)揮重要作用,如年齡相關(guān)性黃斑變性、尖銳濕疣、抗細(xì)菌和病毒等等。光動(dòng)力治療的最大優(yōu)勢(shì)是保護(hù)容貌和重要器官功能。血卟啉衍生物是第一代光敏劑,經(jīng)過(guò)多年的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明是有效的,現(xiàn)已廣泛用于臨床。光動(dòng)力治療利用光敏劑在一定的時(shí)間后選擇性積聚在腫瘤組織中的特性,可以選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。應(yīng)用特定波長(zhǎng)的激光照射局部腫瘤組織,可以激活光敏劑,使光敏劑與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧分子發(fā)生光化學(xué)作用,產(chǎn)生一系列化學(xué)性質(zhì)活潑的單態(tài)氧(1O2)和其他一些活性氧物質(zhì)(Radical oxygen species, ROS),它們可以氧化損傷細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì),發(fā)生以下反應(yīng)：1.直接殺傷細(xì)胞；2.破壞腫瘤組織中的微血管,造成局部缺血缺氧環(huán)境,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡；3.局部氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活補(bǔ)體系統(tǒng),能促使多種炎癥及免疫因子產(chǎn)生及釋放,誘導(dǎo)各種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞快速浸潤(rùn)至腫瘤局部組織,最后形成全身性的抗腫瘤反應(yīng)。光動(dòng)力治療三要素：1.光敏劑-系統(tǒng)或局部應(yīng)用；2.激光-與光敏劑最大吸收波長(zhǎng)相適應(yīng)的近紅外激光；3.氧-能夠在激發(fā)后變成單態(tài)氧(’O2)的分子氧。光動(dòng)力治療雖然有很多優(yōu)點(diǎn),但是也有其本身的不足,導(dǎo)致其應(yīng)用受限。例如,現(xiàn)有光動(dòng)力技術(shù)的透射深度有限,腫瘤消退后復(fù)發(fā)率較高,對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶治療效果有限等。其作用受限的其中一個(gè)原因就是光敏劑在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的聚集有限,導(dǎo)致產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)不足以殺滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤在進(jìn)行光動(dòng)力治療后容易復(fù)發(fā),患者的生命健康再次受到威脅。有研究表明骨化三醇可以通過(guò)提高糞卟啉原合成酶的表達(dá),從而增加ALA在膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)卟啉原的含量,從而增強(qiáng)光動(dòng)力治療腫瘤的療效。為了研究骨化三醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞是否有類似的作用,我們?cè)O(shè)計(jì)了此課題來(lái)研究增強(qiáng)光動(dòng)力治療乳腺癌療效的方法。研究目的1.探討骨化三醇體外對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF7和MDA-MB-231生長(zhǎng)的影響,以確定骨化三醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞的合適的無(wú)毒濃度。并選擇合適的血卟啉注射液濃度作為光動(dòng)力治療的終濃度。2.應(yīng)用激光光照細(xì)胞,處理后檢測(cè)各組細(xì)胞的吸光度(OD)值,計(jì)算各組細(xì)胞的抑制率,確定何種處理方法對(duì)細(xì)胞的殺傷作用最強(qiáng)。3.檢測(cè)各組細(xì)胞處理后的凋亡率,ROS產(chǎn)生的量,確定何種處理方法對(duì)細(xì)胞的凋亡及活性氧的產(chǎn)生影響最大。4.檢測(cè)各組細(xì)胞的熒光強(qiáng)弱,推測(cè)細(xì)胞內(nèi)卟啉原含量的高低。應(yīng)用RT-PCR檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)卟啉原合成酶的表達(dá),證實(shí)癌細(xì)胞內(nèi)卟啉原含量增加與卟啉原合成酶的表達(dá)升高有關(guān)。研究方法和內(nèi)容1.通過(guò)MTT法檢測(cè)各組細(xì)胞活性,利用多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)細(xì)胞OD值,研究不同濃度的骨化三醇對(duì)MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞的影響,確定并選擇合適的對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)影響的骨化三醇濃度。2.將細(xì)胞分為五組,分別為實(shí)驗(yàn)組(PDT+骨化三醇)、光敏劑組(PDT)、骨化三醇組(光照+骨化三醇)、光照組(僅光照)和空白對(duì)照組,分別予以不同的處理。處理結(jié)束后24h顯微鏡下觀察細(xì)胞,用MTT法測(cè)各組細(xì)胞的OD值,計(jì)算細(xì)胞活性。實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次。3.細(xì)胞處理如上,處理結(jié)束后8h應(yīng)用FITC/PI雙染法流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組細(xì)胞的凋亡率,統(tǒng)計(jì)早期凋亡率和晚期凋亡率之和。細(xì)胞處理結(jié)束后,加入活性氧物質(zhì)(ROS)檢測(cè)試劑,30分鐘后檢測(cè)各組細(xì)胞活性氧物質(zhì)強(qiáng)度值,并在熒光顯微鏡下觀察各組細(xì)胞熒光。4.細(xì)胞接種完成后,分別加入骨化三醇和(或)血卟啉注射液,24h后去除培養(yǎng)液,用PBS液清洗3遍,再加入PBS液,利用多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)各組細(xì)胞光敏劑產(chǎn)生的熒光。5.將乳腺癌細(xì)胞分別分為兩組,分別為實(shí)驗(yàn)組(骨化三醇預(yù)處理)和對(duì)照組(不處理)。經(jīng)骨化三醇處理后48小時(shí),收集各組細(xì)胞的RNA,經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行RT-PCR實(shí)驗(yàn),檢測(cè)卟啉原合成酶系中是否有表達(dá)增加的酶。卟啉合成酶系：(PBGD(卟啉原脫氨酶),UROS(尿卟啉原合成酶),CPOX(糞卟啉原氧化酶)和FECH(鐵螯合酶),各個(gè)酶類的mRNA基因序列如下表。研究結(jié)果1.選擇骨化三醇對(duì)乳腺癌細(xì)胞的無(wú)毒濃度根據(jù)骨化三醇說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,設(shè)置濃度梯度。骨化三醇濃度為10-8M、10-10M時(shí),對(duì)MCF7細(xì)胞的抑制率分別為23.53%±4.96%、9.77±1.78%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),濃度為10-12M、10-14M、10-16M時(shí),抑制率分別為0.70%±0.17%、0.67%±0.07%、0.35%±0.16%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。骨化三醇濃度為10-8M、10-10M時(shí),對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的抑制率分別為24.33%±5.13%、14.80%±5.24%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),濃度為10-12M、10-14M、10-16M時(shí),抑制率分別為1.36%±0.34%、1.52%±0.35%、1.10%±0.14%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,當(dāng)骨化三醇濃度低于或等于10-12M時(shí),其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和活性無(wú)影響。為了排除骨化三醇本身對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響,所以選取10-12M作為本研究中細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)濃度。2.光動(dòng)力治療后各組細(xì)胞的抑制率比較經(jīng)過(guò)光照后,MCF7乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組,空白光照組抑制率分別為89.03%±0.79%、77.76%±2.27%、20.54%±2.32%、18.06%±3.60%,實(shí)驗(yàn)組抑制率最高,與其他組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞光照后實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組,空白光照組抑制率分別為75.82%±1.43%、46.38%±0.64%、16.98%±0.28%、13.49%±2.04%。實(shí)驗(yàn)組抑制率最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.細(xì)胞光照后檢測(cè)ROS值細(xì)胞經(jīng)過(guò)照光后30min開(kāi)始收集細(xì)胞檢測(cè)ROS。MCF7乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組ROS檢測(cè)值量化后分別為3.903±0.098、2.713±0.218、2.239±0.945、1.835±0.127、0.561±0.004。實(shí)驗(yàn)組ROS檢測(cè)值最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組量化后分別為3.628±0.045、2.269±0.175、1.649±0.296、1.472±0.098、0.573±0.096。實(shí)驗(yàn)組ROS檢測(cè)值最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。4.細(xì)胞光照后細(xì)胞凋亡率檢測(cè)細(xì)胞光照后8h收集細(xì)胞進(jìn)行凋亡檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)早期凋亡和晚期凋亡比例之和。MCF7乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組凋亡率分別為0.4407±0.01255、0.19±0.0094、0.1023±0.0023、0.0680±0.02703、0.0047±0.0009。實(shí)驗(yàn)組凋亡率最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組分別為0.3110±0.0087、0.1980±0.0040、0.0903±0.0030、0.0623±0.02630、0.0073±0.0009。實(shí)驗(yàn)組凋亡率最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。5.細(xì)胞熒光強(qiáng)度檢測(cè)MCF7乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組熒光強(qiáng)度檢測(cè)值分別為386.056±13.540、285.871±13.292、2.702±0.199、2.750±0.239、2.904±0.142。實(shí)驗(yàn)組熒光強(qiáng)度檢測(cè)值最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組、光敏劑組、骨化三醇組、空白光照組、空白組熒光強(qiáng)度檢測(cè)值分別為313.254±6.084、250.048±3.156、2.798±0.181、2.683±1.400。實(shí)驗(yàn)組熒光強(qiáng)度檢測(cè)值最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。6. RT-PCR實(shí)驗(yàn)RT-PCR實(shí)驗(yàn)表明,兩株乳腺癌細(xì)胞的卟啉生物合成酶系PBGD(卟啉原脫氨酶),UROS(尿卟啉原合成酶),CPOX(糞卟啉原氧化酶)和FECH(鐵螯合酶)中,只有CPOX表達(dá)增加(P0.05)。研究結(jié)論1.經(jīng)過(guò)骨化三醇預(yù)處理的乳腺癌細(xì)胞,當(dāng)濃度≥10-10M時(shí),處理組細(xì)胞的抑制率高于空白對(duì)照組(P0.05)。而骨化三醇濃度≤10-12M時(shí),處理組細(xì)胞抑制率與空白對(duì)照組無(wú)差異(P0.05)。為了排除骨化三醇本身對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響,選擇骨化三醇濃度為：10-12M。2.各組乳腺癌細(xì)胞經(jīng)光動(dòng)力治療后,實(shí)驗(yàn)組抑制率最高。骨化三醇組與空白光照組經(jīng)過(guò)處理后,對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制率無(wú)差異(P0.05)。說(shuō)明合適濃度的骨化三醇本身在沒(méi)有光敏劑的作用下,對(duì)光照作用的強(qiáng)弱無(wú)影響。3.各組乳腺癌細(xì)胞經(jīng)光動(dòng)力治療后,實(shí)驗(yàn)組ROS檢測(cè)值最高。骨化三醇組與空白光照組經(jīng)過(guò)處理后,ROS檢測(cè)值無(wú)差異(P0.05)。說(shuō)明合適濃度的骨化三醇預(yù)處理后對(duì)乳腺癌細(xì)胞光照后活性氧的產(chǎn)生無(wú)影響。4.各組乳腺癌細(xì)胞經(jīng)光動(dòng)力治療后,實(shí)驗(yàn)組凋亡率最高。骨化三醇組與空白光照組經(jīng)過(guò)處理后,兩組細(xì)胞的凋亡率無(wú)差異(P0.05)。5.各組乳腺癌細(xì)胞熒光檢測(cè)值實(shí)驗(yàn)組最高。乳腺癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)骨化三醇預(yù)處理后,細(xì)胞內(nèi)光敏劑含量增加。此實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的熒光由光敏劑發(fā)出,骨化三醇組與光照組無(wú)光敏劑處理,兩組熒光強(qiáng)度值對(duì)比無(wú)差異。6. RT-PCR實(shí)驗(yàn)表明,CPOX(糞卟啉原氧化酶)表達(dá)增加。CPOX(糞卟啉原氧化酶)為卟啉原合成酶系的酶類,說(shuō)明乳腺癌細(xì)胞內(nèi)光敏劑含量增加與細(xì)胞本身CPOX(糞卟啉原氧化酶)表達(dá)增加有關(guān)�？傊�,骨化三醇可以增強(qiáng)HpD-PDT治療乳腺癌的效果。在光照后,實(shí)驗(yàn)組的ROS產(chǎn)生更多,細(xì)胞凋亡率更高。骨化三醇在沒(méi)有光敏劑存在的情況下,本身并不能增加光動(dòng)力治療的效果。機(jī)制研究表明,實(shí)驗(yàn)組經(jīng)過(guò)骨化三醇和光敏劑預(yù)處理后熒光強(qiáng)度更高,細(xì)胞內(nèi)原卟啉含量更高。經(jīng)過(guò)骨化三醇處理的細(xì)胞CPOX表達(dá)增加,CPOX為原卟啉合成的關(guān)鍵酶,說(shuō)明細(xì)胞內(nèi)原卟啉含量增加與細(xì)胞CPOX表達(dá)增加有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：光動(dòng)力療法 血卟啉衍生物 骨化三醇 乳腺癌 MCF-7 MDA-MB-231
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第一章 前言19-30
• 1.1 光動(dòng)力治療的基本原理、作用機(jī)制和優(yōu)缺點(diǎn)25-28
• 1.2 骨化三醇相關(guān)的相關(guān)特點(diǎn)及作用28-30
• 第二章 骨化三醇聯(lián)合光動(dòng)力治療增強(qiáng)乳腺癌治療療效的初步探討30-54
• 2.1 材料與儀器30-32
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法32-39
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-49
• 2.4 討論49-52
• 2.5 結(jié)論52-54
• 全文小結(jié)54-55
• 參考文獻(xiàn)55-61
• 中英文對(duì)照縮略詞表61-62
• 攻讀學(xué)位期間成果62-63
• 致謝63-65

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6 郭利明;莫逸;費(fèi)錦萍;;阿侖膦酸鹽對(duì)骨化三醇誘發(fā)腎大部分切除大鼠氣管鈣化的防治研究[A];2011年浙江省骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)年會(huì)暨《骨質(zhì)疏松癥診治進(jìn)展》專題研討會(huì)論文匯編[C];2011年

7 劉生華;馬大慶;楊曉路;;骨化三醇沖擊治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床療效[A];2012年浙江省腎臟病學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2012年

8 郭利明;劉毅;汪延輝;李凡凡;呂吟秋;袁謙;張文輝;;阿侖膦酸鹽對(duì)骨化三醇誘發(fā)腎大部分切除大鼠血管鈣化的防治研究[A];2007年浙滬兩地腎臟病學(xué)術(shù)年會(huì)資料匯編[C];2007年

9 李慧;顧軍;;骨化三醇對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞作用機(jī)制的差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第14次全國(guó)皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

10 秦燕;徐琴君;譚建明;范昱;;骨化三醇單用或聯(lián)用阿侖膦酸鈉對(duì)移植腎受者骨質(zhì)丟失的治療作用[A];“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2004年年會(huì)”暨“第二屆全國(guó)中青年腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議”論文匯編[C];2004年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 王永霞;骨化三醇產(chǎn)品研制成功[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

2 ;小劑量環(huán)孢素A和骨化三醇聯(lián)用預(yù)防大鼠原位肝移植后急性排斥反應(yīng)的效果[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

3 白冰;骨化三醇加多西他賽可改善AIPC預(yù)后[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 張駿;骨化三醇抑制晚期前列腺癌作用機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2013年

2 賴國(guó)祥;骨化三醇調(diào)節(jié)慢性哮喘小鼠氣道重塑的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王誠(chéng);骨化三醇局部應(yīng)用對(duì)骨缺損修復(fù)影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

2 彭忠忠;骨化三醇增強(qiáng)HpD光動(dòng)力治療乳腺癌療效的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 莫念春;骨化三醇對(duì)晚期糖基終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的NRK52E細(xì)胞EMT的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

4 藍(lán)恭斌;骨化三醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療腎移植術(shù)后骨丟失的研究[D];中南大學(xué);2007年

5 褚小燕;尿毒清顆粒聯(lián)合骨化三醇治療透析患者瘙癢癥的臨床觀察[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2013年

6 賈月博;骨化三醇對(duì)UUO模型大鼠腎間質(zhì)纖維化抑制作用及其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞參與纖維化調(diào)控作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

7 王萌萌;骨化三醇對(duì)MPTP致帕金森病小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

8 劉婷婷;鈣爾奇D聯(lián)合骨化三醇（1，25（OH）_2D_3）與鈣爾奇D聯(lián)合維生素D_2防治女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的對(duì)比研究[D];中南大學(xué);2010年

9 吳建波;骨化三醇聯(lián)合順鉑對(duì)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC-1-A裸鼠移植瘤的作用研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

10 王明鋼;骨化三醇聯(lián)合仙靈骨葆治療女性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[D];河北大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：936283