本文關(guān)鍵詞：OSA模式IH對(duì)腫瘤肺轉(zhuǎn)移的影響及其分子機(jī)制研究

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【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病,是指因睡眠過程中反復(fù)發(fā)生部分或完全上氣道塌陷而造成上呼吸道梗阻,最終導(dǎo)致間歇低氧(IH)和睡眠片斷(SF)。OSA作為多種疾病的危險(xiǎn)因素,可以出現(xiàn)很多系統(tǒng)嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動(dòng)脈性疾病、心律失常、肺動(dòng)脈高壓、充血性心力衰竭、胰島素抵抗、中風(fēng)、神經(jīng)認(rèn)知后遺癥、以及各種出血和缺血性腦血管疾病等,對(duì)機(jī)體有相當(dāng)大的危害。近幾年,OSA與腫瘤的關(guān)聯(lián)逐漸受到研究者的重視。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)OSA患者腫瘤的發(fā)生率和死亡率增加,并且認(rèn)為IH是導(dǎo)致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),OSA模式IH能增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。然而目前關(guān)于OSA模式IH促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的病理機(jī)制尚不清楚。本研究擬利用尾靜脈注射小鼠黑色素瘤細(xì)胞建立誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠模型,并給以不同模式的低氧處理,研究OSA模式IH對(duì)黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響及其分子機(jī)制,為預(yù)防腫瘤發(fā)生和對(duì)已發(fā)生腫瘤進(jìn)行有效治療,提供新的思路和理論基礎(chǔ)。內(nèi)容1.探索OSA模式IH對(duì)黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響;2.探討OSA模式IH在誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)制。方法將24只健康C57BL/6J小鼠分別通過尾靜脈注入黑色素瘤細(xì)胞。將小鼠隨機(jī)分為3組,N組(常氧組),CH組(持續(xù)低氧組),IH組(間歇低氧組),每組各8只。暴露3周后,處死小鼠,計(jì)算小鼠肺部黑色素瘤轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù),HE染色觀察腫瘤轉(zhuǎn)移面積。q RT-PCR法檢測(cè)氧化應(yīng)激(SOD、p22phox)和炎癥因子(TNF-α、IL-6)m RNA表達(dá)。Western blot檢測(cè)肺組織中MET事件相關(guān)蛋白(N-cadherin和E-cadherin)、低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄蛋白(NRF2)和炎癥因子(NF-κB P65)的表達(dá)。用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(M±SD)表示,兩組樣本間比較采用t檢驗(yàn),其中P0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.腫瘤轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù):與N組(4.8±0.7)相比,CH組(9.0±0.7)和IH組(12.8±1.5)腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)均顯著(P0.05)或極顯著升高(P0.01),同時(shí)也發(fā)現(xiàn),與CH組相比,IH組黑色素肺腫瘤轉(zhuǎn)移的數(shù)量也顯著升高(P0.05)。2.腫瘤轉(zhuǎn)移面積:HE染色發(fā)現(xiàn),與N組相比,CH組與IH組腫瘤轉(zhuǎn)移面積均顯著升高,并且IH組腫瘤轉(zhuǎn)移面積也高于CH組。3.MET事件:與N組相比,CH組和IH組N-cadherin蛋白的表達(dá)均顯著降低(P0.01)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),IH組中N-cadherin蛋白的表達(dá)較CH顯著降低(P0.05)。然而,IH組中E-cadherin蛋白的表達(dá)較CH組(P0.01)和N組(P0.05)顯著升高。IH組具有顯著的MET事件發(fā)生。4.HIF-1α和VEGF表達(dá):與N組相比,CH組和IH組的HIF-1α和VEGF蛋白的表達(dá)均顯著升高(P0.05),然而,CH組和IH組之間兩者無(wú)顯著差異(P=0.68,P=0.43)。5.氧化應(yīng)激指標(biāo):與N組相比,IH組的NRF2蛋白的表達(dá)顯著升高(P0.05)。IH組中NRF2的表達(dá)較CH組顯著升高(P0.05)。和N組相比,CH組和IH組中SOD m RNA表達(dá)顯著降低(P0.05)。和N組相比,IH組中p22phox m RNA表達(dá)顯著升高(P0.05)。6.炎癥指標(biāo):與N組相比,CH和IH組的NF-κB P65蛋白的表達(dá)顯著升高。IH組中NF-κB P65蛋白的表達(dá)較CH顯著升高(P0.05)。和N組相比,CH組和IH組中TNF-αm RNA表達(dá)顯著升高(P0.05)。同樣,和N組相比,CH組和IH組中IL-6 m RNA表達(dá)也顯著升高(P0.05)。結(jié)論1.OSA模式IH可以促進(jìn)小鼠黑色素瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移;2.在誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移模型中,OSA模式IH可以誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的MET事件發(fā)生;3.在誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移模型中,OSA模式IH可以促進(jìn)HIF-1α和靶蛋白VEGF表達(dá),但兩者在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移過程中可能不起主要作用;4.氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在OSA模式IH促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。
【關(guān)鍵詞】：阻塞性睡眠呼吸暫停 間歇低氧 黑色素瘤 遷移 間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化 氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R766;R73-37
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說明12-14
• 前言14-17
• 研究現(xiàn)狀、成果14-15
• 研究目的、方法15-17
• 一、OSA模式IH對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響17-36
• 1.1 對(duì)象和方法17-24
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞、動(dòng)物17
• 1.1.2 儀器、試劑17-20
• 1.1.3 實(shí)驗(yàn)方法20-24
• 1.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法24
• 1.2 結(jié)果24-27
• 1.2.1 OSA模式IH對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的影響24-25
• 1.2.2 OSA模式IH對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移面積的分析25-26
• 1.2.3 MET事件26-27
• 1.3 討論27-35
• 1.4 小結(jié)35-36
• 二、OSA模式間歇低氧對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究36-50
• 2.1 對(duì)象和方法36-40
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和分組均參考第一部分36
• 2.1.2 試劑和儀器36-37
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法37-40
• 2.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法40
• 2.2 結(jié)果40-45
• 2.2.1 在誘導(dǎo)的黑色素瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中，，OSA 模式 IH 對(duì) HIF-1α 和 VEGF蛋白表達(dá)的影響40-41
• 2.2.2 在誘導(dǎo)的黑色素瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中，OSA 模式 IH 促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)的影響41-43
• 2.2.3 在誘導(dǎo)的黑色素瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中，OSA 模式 IH 對(duì)炎癥指標(biāo)的影響43-45
• 2.3 討論45-49
• 2.4 小結(jié)49-50
• 結(jié)論50-51
• 創(chuàng)新點(diǎn)51
• 展望51-52
• 參考文獻(xiàn)52-60
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明60-61
• 綜述 P38 MAPK信號(hào)通路在呼吸系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展61-73
• 綜述參考文獻(xiàn)69-73
• 致謝73-74
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷74

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本文編號(hào)：642340