本文關(guān)鍵詞：NAC1對(duì)腫瘤細(xì)胞糖酵解的調(diào)控作用及機(jī)制研究

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【摘要】：目的:研究核轉(zhuǎn)錄因子NAC1(伏隔核1,Nucleus accumbens-1)對(duì)缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞糖酵解活性的影響及其內(nèi)在調(diào)控機(jī)制。方法:采用細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)等多種方法檢測(cè)1)NAC1對(duì)缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性存活的影響;2)NAC1對(duì)缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞糖酵解活性的影響;3)NAC1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解的分子機(jī)制。結(jié)果:本研究發(fā)現(xiàn):1)NAC1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的存活。在缺氧環(huán)境中,沉默NAC1表達(dá)可引起腫瘤細(xì)胞增殖能力減弱,凋亡細(xì)胞數(shù)增加以及凋亡相關(guān)蛋白—剪切的Caspase-3和PARP水平上調(diào);2)NAC1是缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞糖酵解激活的關(guān)鍵調(diào)控因子。在細(xì)胞水平,沉默NAC1表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞葡萄糖消耗減少,乳酸產(chǎn)量降低;糖酵解關(guān)鍵調(diào)控因子葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT-1)和乳酸脫氫酶A(LDHA)的m RNA和蛋白水平均明顯下降;在異位移植的腫瘤模型中,NAC1敲除的腫瘤體積明顯減少并且瘤組織的葡萄糖攝取(18F-FDG)明顯減弱;在人腫瘤組織標(biāo)本中,NAC1與GLUT-1表達(dá)水平呈正相關(guān);3)NAC1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解的機(jī)制是通過與組蛋白去乙�；�4(HDAC4)結(jié)合,阻止HDAC4 ser246磷酸化從而促進(jìn)其核定位及穩(wěn)定性,使得HDAC4發(fā)揮對(duì)HIF-1α去乙�；饔貌⒁种破浞核�-蛋白酶體降解從而增強(qiáng)了HIF-1α的穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)。。結(jié)論:NAC1通過與HDAC4結(jié)合,抑制HDAC4磷酸化和泛素化降解,從而去HIF-1α蛋白的乙�；揎�,穩(wěn)定HIF-1α蛋白表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞缺氧環(huán)境下糖酵解和適應(yīng)性存活。以上這些發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步了解核轉(zhuǎn)錄因子NAC1在腫瘤能量代謝中的分子和細(xì)胞功能,并為腫瘤預(yù)防和治療提供了一個(gè)新的可能的潛在靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：NAC1 HDAC4 HIF-1α 糖酵解 缺氧
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R73-3
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 研究背景8-13
• 1. 缺氧環(huán)境促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展與治療抵抗8-9
• 2. 能量代謝異常是腫瘤細(xì)胞惡性特征之一9-10
• 3. HIF-1α是腫瘤能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子10-11
• 4. 伏隔核 1（NAC1）是一個(gè)新的促癌因子11-13
• 材料與方法13-25
• 一、實(shí)驗(yàn)材料13-15
• 二、實(shí)驗(yàn)方法15-25
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果25-42
• 1. NAC1 對(duì)腫瘤細(xì)胞缺氧適應(yīng)性存活的影響25-26
• 2. 系統(tǒng)闡明NAC1 對(duì)缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞糖酵解水平的影響26-30
• 3. NAC1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解的分子機(jī)制30-42
• 討論42-44
• 參考文獻(xiàn)44-52
• 綜述52-75
• Reference66-75
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文75-76
• 英文縮略詞表76-77
• 致謝77-78

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 Wei Guo;Wangbing Chen;Wendan Yu;Wenlin Huang;Wuguo Deng;;Small interfering RNA-based molecular therapy of cancers[J];Chinese Journal of Cancer;2013年09期

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本文編號(hào)：623694