本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲并增加對(duì)紫杉醇敏感性的研究

  更多相關(guān)文章： 前列腺癌 二甲雙胍 侵襲 遷移 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

【摘要】：研究背景：前列腺癌(Prostate cancer, PCa)在歐美許多國(guó)家是男性最常見的惡性腫瘤之一,占男性癌癥死因的第二位。前列腺癌的發(fā)病率在全球分布不平衡,我們國(guó)家的發(fā)病率雖然低于西方國(guó)家,但是近年來,隨著人口老齡化和生活條件的改善,發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。從微觀上講,和大多數(shù)腫瘤一樣,前列腺癌發(fā)病的病因非常復(fù)雜,是一個(gè)涉及多基因的過程。其中,染色體畸變起主導(dǎo)作用,原癌基因的激活與抑癌基因的失活也起到重要作用。從宏觀上講,前列腺癌的發(fā)病受到年齡、種族和家庭遺傳的影響,同時(shí)也與激素、營(yíng)養(yǎng)有關(guān)。在前列腺癌的治療方面,由于前列腺癌的生長(zhǎng)發(fā)展都具有雄性激素依賴性,所以在早期都采用雄激素阻斷療法(androgen deprivation therapy, ADT),且治療效果不錯(cuò),但是經(jīng)過一段時(shí)間的雄激素剝奪療法后,幾乎所有的前列腺癌都轉(zhuǎn)化成雄性激素非依賴的前列腺癌(androgen- independent prostate cancer, AIPC),導(dǎo)致治療困難,以及治療效果欠佳,患者預(yù)后不良。根治性前列腺切除術(shù)與局部照射對(duì)前列腺癌早期患者是兩種有效的治療方法,如果輔助以內(nèi)分泌治療則有益于提高療效和存活率。二甲雙胍是一種Ⅱ型糖尿病患者口服的一線類降糖藥物。二甲雙胍降低血糖的機(jī)制可總結(jié)為：通過降低肝葡萄糖的產(chǎn)生來降低血糖水平；通過增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用降血糖；以及通過降低外周組織對(duì)胰島素的抵抗和抑制肝糖異生。其最常見的副作用是胃腸道反應(yīng),最嚴(yán)重的毒副作用是乳酸性酸中毒。二甲雙胍具有廉價(jià)、安全、不良反應(yīng)少、以及患者耐受性好等特性。自從2005年Evans等首次研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能降低糖尿病患者的腫瘤發(fā)生率后,近年來,二甲雙胍已經(jīng)作為潛在的抗癌藥物成為研究的熱點(diǎn)。目前,大量文獻(xiàn)報(bào)道均證實(shí),二甲雙胍在多種不同類型的腫瘤中有抗癌作用,其中包括前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌和惡性黑色素瘤等。在前列腺癌中,有研究顯示二甲雙胍可抑制前列腺癌細(xì)胞系的增殖,誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡和阻滯細(xì)胞周期在特定的時(shí)期及其作用的機(jī)制。還有部分研究表明,二甲雙胍與脂聯(lián)素、2DG (2-Deoxyglucose,脫氧葡萄糖)和比卡魯胺的協(xié)同抗腫瘤作用。但是到目前為止,二甲雙胍對(duì)前列腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲,以及與EMT (Epithelial mesenchymal transform,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化)和對(duì)化療藥物紫杉醇的增效作用尚不清楚。目的：本課題應(yīng)用體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?研究二甲雙胍對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力的影響,以及對(duì)前列腺癌細(xì)胞化療敏感性的影響,以期為前列腺癌的臨床治療提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：1應(yīng)用MTS的方法檢測(cè)二甲雙胍,以及二甲雙胍和紫杉醇聯(lián)合用藥對(duì)前列腺癌細(xì)胞增殖作用的影響。2應(yīng)用劃痕實(shí)驗(yàn)和transwell侵襲小室檢測(cè)二甲雙胍對(duì)前列腺癌細(xì)胞系遷移和侵襲能力的影響。3應(yīng)用Western blot的方法在前列腺癌中檢測(cè)二甲雙胍對(duì)EMT相關(guān)標(biāo)志性marker的影響。4應(yīng)用Western blot的方法在前列腺癌中檢測(cè)二甲雙胍抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移,以及增加紫杉醇敏感性的相關(guān)的信號(hào)通路。結(jié)果：MTS的結(jié)果顯示二甲雙胍抑制前列腺癌親本細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞的增殖,并呈時(shí)間及濃度依賴關(guān)系。二甲雙胍與紫杉醇聯(lián)合用藥的MTS結(jié)果表明除了PC3細(xì)胞之外,紫杉醇組與紫杉醇聯(lián)合二甲雙胍組相比,紫杉醇聯(lián)合二甲雙胍組的細(xì)胞增殖抑制作用更明顯,提示二甲雙胍可能能夠提高細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性。劃痕實(shí)驗(yàn)和transwell侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,加藥組細(xì)胞在15小時(shí)和24小時(shí)平均遷移距離明顯減少(P0.05),在相應(yīng)的時(shí)間段后DU145, DU145-TxR, PC3, PC3-TxR的侵襲細(xì)胞的數(shù)量明顯減少(P0.05)。Western blot的方法檢測(cè)結(jié)果顯示二甲雙胍逆轉(zhuǎn)前列腺癌的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化而影響其生物學(xué)功能。信號(hào)通路蛋白檢測(cè)發(fā)現(xiàn),二甲雙胍處理后, DU145, PC3細(xì)胞的P-AMPK的表達(dá)增加,AMPK總蛋白水平不變,而DU145-TxR和PC3-TxR的P-AMPK和AMPK,總蛋白表達(dá)未發(fā)現(xiàn)明顯的表達(dá)差異,除DU145-TxR細(xì)胞的P-4E-BP1表達(dá)水平不變之外,其他細(xì)胞表達(dá)都明顯降低,總蛋白4E-BP1表達(dá)水平不變。結(jié)論：二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖,減小其遷移和侵襲能力,還能增加前列腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性,這些生物學(xué)行為的變化可能與二甲雙胍逆轉(zhuǎn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制有關(guān),而這一機(jī)制可能通過活化AMPK信號(hào)通路和抑制mTOR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。
【關(guān)鍵詞】：前列腺癌 二甲雙胍 侵襲 遷移 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.25
【目錄】：

• 英文縮寫一覽表4-6
• 中文摘要6-10
• ABSTRACT10-13
• 前言13-16
• 實(shí)驗(yàn)材料與方法16-30
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料16-20
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法20-30
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-42
• 1. 二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞系DU145,DU145-TxR,PC3,PC3-TxR的增殖30-31
• 2. 二甲雙胍減弱前列腺癌細(xì)胞的遷移能力31-32
• 3. 二甲雙胍減弱前列腺癌細(xì)胞的侵襲能力32-33
• 4. 二甲雙胍抑制前列腺癌的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT)33-35
• 5. 二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和EMT轉(zhuǎn)化的機(jī)制35-37
• 6. 二甲雙胍增加前列腺癌細(xì)胞系DU145, DU145-TXR, PC3-TxR對(duì)紫杉醇的敏感性37-38
• 7. 二甲雙胍逆轉(zhuǎn)耐藥前列腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇敏感性機(jī)制的初步研究38-42
• 討論42-46
• 全文總結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-57
• 綜述 二甲雙胍勒向惡性腫瘤多種信號(hào)通路57-86
• 引言58
• 1. 激活A(yù)MPK信號(hào)通路58-60
• 2. 抑制mTOR信號(hào)通路途徑60-62
• 3. 抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF)信號(hào)通路62-63
• 4. 二甲雙狐在抗癌中對(duì)其他信號(hào)通路的抑制63-65
• 5. 二甲雙胍勒I向腫瘤干細(xì)胞65-66
• 總結(jié)和展望66-68
• 參考文獻(xiàn)68-86
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷86-87
• 致謝87-88

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃馬羊;宋濤;黎曉;;3'-大豆苷元磺酸鈉對(duì)前列腺癌細(xì)胞的影響[J];贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2010年03期

2 歐陽斌;張?jiān)?;科學(xué)家鑒定出前列腺癌細(xì)胞的來源[J];中華男科學(xué)雜志;2010年10期

3 衛(wèi)華;;前列腺癌細(xì)胞收集的改進(jìn)[J];中國(guó)醫(yī)療器械信息;2011年12期

4 麥鳳鳴,梁若斯,胡建波;前列腺癌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)及其意義[J];廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2002年02期

5 張星海,楊賢強(qiáng);茶多酚及兒茶素對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用[J];茶葉;2003年03期

6 王共先,劉偉鵬,汪泱,傅斌,黃學(xué)明,陳慶科,袁鏗,胡銀英;前列腺癌細(xì)胞的原代和傳代培養(yǎng)的研究[J];江西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn);2004年01期

7 龍智,蔣先鎮(zhèn);外源性一氧化氮對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用的研究[J];中國(guó)男科學(xué)雜志;2005年02期

8 田媛,秦璽,胡寶成,黃翠芬;抗前列腺癌細(xì)胞特異抗體庫的構(gòu)建及特異結(jié)合抗體的篩選[J];中國(guó)腫瘤生物治療雜志;2005年01期

9 張巖,劉賢錫,張冰,胡海燕,龔磊;鳥氨酸脫羧酶基因反義RNA對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用[J];中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào);2005年01期

10 李璐;;藥用菌靈芝可切斷前列腺癌細(xì)胞的血液供應(yīng)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);2006年03期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陸斌;趙善超;鄧鵬;姜勇;;晚期糖基化終末產(chǎn)物受體存在異常定位并能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖[A];中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)受體、腫瘤和免疫專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

2 趙善超;賈立永;鄭少斌;毛向明;杜躍軍;;晚期糖基化終產(chǎn)物受體在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)[A];第十五屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

3 杜俊華;姜昊文;關(guān)明;丁強(qiáng);;基因芯片篩查前列腺癌細(xì)胞系抗甲基化干預(yù)后的目標(biāo)基因[A];第十六屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

4 呂家駒;高德軒;夏慶華;張輝;;丙戊酸對(duì)前列腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)抑制的實(shí)驗(yàn)研究[A];2007年華東六省一市泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議暨山東省泌尿外科年會(huì)論文匯編[C];2007年

5 黃海;杜濤;黃健;許可慰;尹心寶;林天歆;江春;韓金利;郭正輝;;高效抑制核因子κ-B的莖環(huán)RNA基因序列的獲得[A];第十五屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

6 鄧勇;張煒飛;張成斌;林金明;;液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法定量檢測(cè)前列腺癌細(xì)胞肌氨酸代謝[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第38分會(huì)：質(zhì)譜分析[C];2014年

7 解杰;陳安民;郭風(fēng)勁;王建超;廖暉;柳昊;;前列腺癌細(xì)胞體外骨轉(zhuǎn)移立體模型的構(gòu)建[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)第八屆年會(huì)暨CASP成立二十周年論文集[C];2009年

8 趙福軍;夏術(shù)階;;脂質(zhì)體介導(dǎo)靶向pPSMApromoter/enhancer-UPRT/5-FU自殺基因系統(tǒng)對(duì)前列腺癌細(xì)胞的作用研究[A];2007年華東六省一市泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議暨山東省泌尿外科年會(huì)論文匯編[C];2007年

9 沈默;陶志華;周平;王彩虹;陳俐麗;;免疫磁珠法檢測(cè)外周血微轉(zhuǎn)移前列腺癌細(xì)胞的方法學(xué)探討[A];2007年浙江省醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2007年

10 宮麗華;方偉崗;;人前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的P2Y嘌呤受體亞型特性及功能研究[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 田香;辣椒素能殺前列腺癌細(xì)胞[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2007年

2 ;新方法可搜出隱藏的前列腺癌細(xì)胞[N];新華每日電訊;2006年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 田聆;前列腺癌細(xì)胞中的PTEN的多重miRNA調(diào)控研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

2 劉永青;自噬在天然小分子化合物促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞死亡中的作用及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 溫冬華;前列腺癌細(xì)胞SUMO化蛋白的發(fā)現(xiàn)和功能研究[D];上海交通大學(xué);2014年

4 陳勇;轉(zhuǎn)錄因子RUNX3對(duì)前列腺癌細(xì)胞惡性表型的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 楊俊;糖原合酶激酶3β調(diào)控前列腺癌細(xì)胞死亡的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

6 龐博;前列腺癌細(xì)胞系分泌蛋白質(zhì)組比較及相關(guān)蛋白功能研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2008年

7 郭瓊;miR-375及MTDH在前列腺癌細(xì)胞中的功能研究[D];中南大學(xué);2013年

8 蔣漢明;以蛋白酶體為靶點(diǎn)的地錢素M誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞死亡的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

9 田原僮;小檗堿通過靶向AKR1C3抑制去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2014年

10 許多;雄激素受體剪切突變體促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞去勢(shì)抵抗性生長(zhǎng)的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉瑩;~(131)Ⅰ標(biāo)記新型靶向FGF8分子探針的制備及其對(duì)前列腺癌細(xì)胞體外作用影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

2 翟紅運(yùn);胚胎干細(xì)胞分泌因子對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用的研究[D];山東大學(xué);2015年

3 梅_g;miR-27a對(duì)前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

4 雷詠;二甲雙胍抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲并增加對(duì)紫杉醇敏感性的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 梁鑫;不同濃度茶多酚對(duì)兩種前列腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的影響及作用機(jī)制的研究[D];青島大學(xué);2013年

6 余泉峰;小鼠前列腺癌細(xì)胞對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用的初步研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李博;VEGF反義寡核苷酸對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

8 蘇偉;反義VEGF在前列腺癌細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2004年

9 戴菁池;油菜花粉提取物對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效應(yīng)及機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[D];杭州師范大學(xué);2007年

10 許召良;肥大細(xì)胞對(duì)前列腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2014年

，

本文編號(hào)：567382