本文關(guān)鍵詞：三陰性乳腺癌組織中PD-L1蛋白表達(dá)及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)目與患者預(yù)后分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景2015年ACS公布的癌癥統(tǒng)計(jì)顯示乳腺癌占美國(guó)女性腫瘤新發(fā)病的第一位(25%),有超過(guò)4萬(wàn)名女性死于乳腺癌,占死亡總數(shù)的15%。2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示,與2008年相比,全球乳腺癌患者增長(zhǎng)20%以上,死亡率增長(zhǎng)14%,其中我國(guó)乳腺癌患病人數(shù)為69.7萬(wàn),死亡人數(shù)為4.8萬(wàn),在2011年分型中,人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性的乳腺癌患者,在使用靶向藥物治療后生存明顯獲益,在一些發(fā)達(dá)國(guó)家中,五年生存率已到達(dá)90%。然而對(duì)于受體三陰性乳腺癌患者來(lái)說(shuō),因?yàn)槿鄙偬禺愋缘陌悬c(diǎn),所以要面臨復(fù)發(fā)早、進(jìn)展快,生存期短等問(wèn)題。由于對(duì)內(nèi)分泌治療及抗HER2的靶向藥物治療不敏感,三陰性乳腺癌患者的五年生存率僅有60%,找出新的治療的策略迫在眉睫。程序性死亡配體1(Programmed death ligand 1, PD-L1)作為免疫球蛋白超家族負(fù)性共刺激分子的重要成員,參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。PD-L1是程序性死亡受體-1(Programmed death 1, PD-1)的主要配體,PD-1是1992年由Ishida等在對(duì)T細(xì)胞雜交瘤的凋亡研究中發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白,1999年P(guān)D-1的配體被Dong等發(fā)現(xiàn)并且取名為PD-L1,隨后命名為CD2746；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PD-L2,命名為CD2737。PD-1:PD-L1信號(hào)通路可以通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的抑制負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答,進(jìn)而在免疫耐受,微生物感染,腫瘤免疫逃逸,過(guò)敏中發(fā)揮重要作用。TIL與PD-1是T淋巴細(xì)胞活化過(guò)程中重要的負(fù)性共刺激分子,可以抑制激活T淋巴細(xì)胞,避免腫瘤細(xì)胞受到T淋巴細(xì)胞的攻擊。部分早期研究顯示PD-1和TIL也與較差的預(yù)后相關(guān)8。同時(shí)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD-1的配體PD-L1在部分TIL表明也有所表達(dá),通過(guò)聯(lián)合其他TIL表面上的PD-1發(fā)揮作用9,10。關(guān)于PD-L1在乳腺癌中表達(dá)的數(shù)據(jù)非常有限,近期一些研究指出,PD-L1在乳腺癌中的表達(dá)可作為不良預(yù)后10和保護(hù)性因素11的預(yù)測(cè)指標(biāo)。同時(shí)一項(xiàng)大樣本的獨(dú)立隊(duì)列研究表明,三陰性乳腺癌中PD-L1的表達(dá)明顯高于非三陰性乳腺癌患者,并且癌巢內(nèi)CD8+T細(xì)胞的表達(dá)也與PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)有關(guān),但預(yù)后的意義不明確,而三陰性乳腺癌中PD-L1與TILs之間的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)中山腫瘤醫(yī)院及我院共215例三陰性乳腺癌患者PD-L1與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TIL進(jìn)行評(píng)估,分析PD-L1與TIL之間的關(guān)系與對(duì)患者的臨床結(jié)局的影響。研究目的在乳腺癌中,三陰性乳腺癌(TNBC)的預(yù)后較差,所以有必要找出一個(gè)有效的治療策略。目前研究發(fā)現(xiàn)PD-L1通路在腫瘤免疫逃逸中有著重要地位,所以推測(cè)阻斷PD-1:PD-L1通路可以增加T細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性及提高宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)�？筆D-1及抗PD-L1抗體已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中觀察到具有明顯抗腫瘤活性12,然而目前關(guān)于PD-L1在TNBC中的臨床研究及分析數(shù)據(jù)不足。資料與方法選取中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院及中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院組織標(biāo)本庫(kù)中1999年7月至2012年10的三陰性乳腺癌患者215例,215例組織樣本被制成組織芯片,所有病例均為女性,年齡在27-78歲,中位隨訪年齡為49歲。用免疫組化和蘇木素染色的方法檢測(cè)215例三陰性乳腺癌組織中PD-L1和TILs的表達(dá),并分析其與患者各項(xiàng)臨床病例特征及預(yù)后的關(guān)系�，F(xiàn)今對(duì)PD-L1的判定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,推薦使用的方法是對(duì)組織細(xì)胞著色程度與被染色細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行評(píng)分,被染細(xì)胞數(shù)與著色程度得分的乘積：≤1記為陰性,1記為陽(yáng)性。其中(-)記為PD-L1陰性患者,(+)記為PD-L1陽(yáng)性的患者。TIL是有兩位高年資病理科醫(yī)生在雙盲條件下分別對(duì)腫瘤間質(zhì)和腫瘤內(nèi)的TIL進(jìn)行觀察,其中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在0%-10%記為低表達(dá)；11%-40%記為中度表達(dá)；41%-100%記為高表達(dá)。除此還將TIL≥50%的患者記為淋巴細(xì)胞主導(dǎo)型乳腺癌患者(LPBC), TIL＜50%的患者為非淋巴細(xì)胞主導(dǎo)型乳腺癌患者。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì),卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析,使用Kaplan-Meier對(duì)總生存率和無(wú)病生存率進(jìn)行分析,對(duì)于單因素分析后有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素用非條件Logistic回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果中位隨訪時(shí)間為67.7個(gè)月(7個(gè)月-159個(gè)月)。PD-L1陽(yáng)性的患者中位總生存時(shí)間為89個(gè)月,PD-L1陰性的患者中位總生存時(shí)間為72個(gè)月,P=0.019,P0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD-L1陽(yáng)性的患者中位無(wú)病生存時(shí)間為137個(gè)月,PD-L1陰性的患者中位無(wú)病生存時(shí)間為116個(gè)月,P=0.046,P0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TNBC患者中PD-L1陽(yáng)性的患者中位總生存時(shí)間及中位無(wú)病生存時(shí)間比PD-L1陰性的患者明顯延長(zhǎng)。STILs高表達(dá)患者的中位總生存時(shí)間為107個(gè)月,STILs中度表達(dá)患者的中位總生存時(shí)間為82個(gè)月,STILs低表達(dá)的患者中位總生存時(shí)間為64個(gè)月,P=0.026,P0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STILs高表達(dá)的患者中位無(wú)病生存時(shí)間為126個(gè)月,STILs中度表達(dá)的患者中位無(wú)病生存時(shí)間為135個(gè)月,STILs低表達(dá)的患者中位無(wú)病生存時(shí)間為119個(gè)月,P=0.325,P≥0.05,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TNBC患者中STILs高表達(dá)的患者具有更長(zhǎng)的中位總生存時(shí)間。(P=0.026)。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示PD-L1、STILs是三陰性乳腺癌患者生存的獨(dú)立因素。在STILs≥50%(LPBC)的患者中PD-L1蛋白表達(dá)率高于STILs≤50%的患者, (P=0.004)結(jié)論在TNBC患者中PD-L1, STILs與患者生存及預(yù)后密切相關(guān)。PD-L1陽(yáng)性表達(dá)且(或)STILs高表達(dá)的患者預(yù)后良好。
【關(guān)鍵詞】：PD-L1 TIL 乳腺癌 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 英漢縮略語(yǔ)名詞對(duì)照表11-13
• 引言13-15
• 資料與方法15-18
• 1.1 標(biāo)本來(lái)源15
• 1.2 免疫組化檢測(cè)法15-16
• 1.3 蘇木素-伊紅染色法16
• 1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)16-17
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法17-18
• 結(jié)果18-24
• 1.1 PD-L1在TNBC組織中的表達(dá)18
• 1.2 TIL在TNBC組織中的表達(dá)18-20
• 1.3 PD-L1的表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系20
• 1.4 STILs的表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系20-21
• 1.5 PD-L1的表達(dá)與TILs的關(guān)系21-22
• 1.6 多因素分析22-24
• 討論24-26
• 結(jié)論26-27
• 參考文獻(xiàn)27-31
• 本研究的創(chuàng)新性、局限性及展望31-32
• 致謝32-33
• 綜述33-42
• 參考文獻(xiàn)38-42
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文42-43
• 導(dǎo)師評(píng)閱表43

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8 施畢e，

本文編號(hào)：455122